Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌根治性放化療—2021年CSCO/ASCO國(guó)際循證指南解讀

周亞娟，牟艷花，胡德勝

0 引言

鼻咽癌（hasopharyngeal carcinoma,NPC）是一種生物學(xué)特性較為獨(dú)特的頭頸部惡性腫瘤，全球發(fā)病率極不均衡。盡管在很多地區(qū)十分罕見，但鼻咽癌在東亞及東南亞仍是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，2018年全球約有129 000例新診斷鼻咽癌病例，其中流行區(qū)域的病例占70%以上[1]。在鼻咽癌流行地區(qū)，非角化型病理亞型占比超過95%，且該亞型與EB病毒（EBV）高度相關(guān)。對(duì)于大多數(shù)鼻咽癌病例，特別是Ⅱ～Ⅳa（T1N1-3M0、T2-4NxM0）期患者，放化綜合治療是其根治性治療手段。精確的放療靶區(qū)勾畫、計(jì)劃和實(shí)施以及放療和化療的有機(jī)結(jié)合對(duì)于實(shí)現(xiàn)該患者群體的最佳療效至關(guān)重要。

現(xiàn)有鼻咽癌臨床指南指明了各分期的鼻咽癌診療原則，但對(duì)于放化療如何具體實(shí)施大多闡述較為籠統(tǒng)，為詳細(xì)說明Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌治療中突出且重要的臨床問題，中美臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO、ASCO）基于已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)和專家小組共識(shí)，共同提出了相應(yīng)治療方案，形成國(guó)際循證指南性文獻(xiàn)[2]，近日發(fā)表于醫(yī)學(xué)雜志《Journal of Clinical Oncology》。本文就該項(xiàng)鼻咽癌國(guó)際循證指南進(jìn)行初步解讀，以便國(guó)內(nèi)臨床機(jī)構(gòu)根據(jù)各自臨床實(shí)踐，盡量統(tǒng)一放化療實(shí)施方案，使局部晚期鼻咽癌患者獲得最為合理的治療。

1 Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌國(guó)際循證指南制定基礎(chǔ)及擬解決的臨床問題

中美臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO、ASCO）召集了放射腫瘤學(xué)、腫瘤內(nèi)科學(xué)和外科學(xué)專家以及代表成立了專家組。文獻(xiàn)檢索1990—2020年間發(fā)表的系統(tǒng)綜述、薈萃分析和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。納入研究的終點(diǎn)包括生存率、遠(yuǎn)處和局部疾病控制以及生活質(zhì)量。經(jīng)過質(zhì)量評(píng)估及入排篩查，最終納入為指南提供依據(jù)的108項(xiàng)相關(guān)研究，包括42篇系統(tǒng)綜述和66項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究。指南引用的臨床研究多使用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第6版或第7版分期系統(tǒng)，而本指南建議涉及的分期均基于第8版AJCC分期系統(tǒng)。

該指南共討論了五個(gè)重要的臨床問題：（1）Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌推薦的放療技術(shù)和分割方案；（2）Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌在放療中加入化療的推薦時(shí)機(jī)；（3）同步放化療推薦的化療方案；（4）誘導(dǎo)化療推薦的化療方案；（5）輔助化療推薦的化療方案，見圖1。

圖1 Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌治療方案Figure 1 Treatment of stage Ⅱ-Ⅳa nasopharyngeal carcinoma

2 新版鼻咽癌國(guó)際循證指南推薦建議及依據(jù)

2.1 Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌推薦的放療技術(shù)和分割方案

2.1.1 對(duì)于所有Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，應(yīng)給予調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）和每日?qǐng)D像引導(dǎo)。如果無(wú)條件應(yīng)用IMRT，則應(yīng)將患者盡可能轉(zhuǎn)診到能夠?qū)嵤㊣MRT的機(jī)構(gòu)（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦力度：強(qiáng)）。

2.1.2 對(duì)于所有Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，應(yīng)進(jìn)行序貫增量放療或同步增量（SIB）放療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：中等）。

與傳統(tǒng)的二維（2D）或三維（3D）放射治療相比，IMRT能使射線劑量呈不規(guī)則形狀分布，從而在保護(hù)鄰近重要結(jié)構(gòu)的同時(shí)，安全地提高了腫瘤照射劑量。在3個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究和多個(gè)薈萃分析中證實(shí)了IMRT可降低有關(guān)治療毒性，如神經(jīng)毒性、口干、牙關(guān)緊閉癥和吞咽困難等[3-5]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[3]和多個(gè)薈萃分析也表明IMRT可提高鼻咽癌患者的疾病控制和生存率[6-8]。在高度精確的放射治療過程中應(yīng)實(shí)施日常圖像引導(dǎo)，以最大限度地減少每次放療之間的誤差。每日?qǐng)D像引導(dǎo)還可以為計(jì)劃靶區(qū)（PTV）進(jìn)行自定義的邊界調(diào)整并監(jiān)測(cè)放療過程中的幾何和劑量學(xué)變化。調(diào)強(qiáng)放射治療可采用序貫增量或同步增量（SIB）技術(shù)。

2.1.3 對(duì)于所有Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，建議處方劑量及方案為：70 Gy，33～35 F（每次2.0～2.12 Gy），共7周（每天一次，每周5次）。放射劑量可根據(jù)腫瘤體積及對(duì)放化療的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

目前鼻咽癌患者的預(yù)后已有明顯改善，但患者常常承受著嚴(yán)重的不良反應(yīng)。放療的分割劑量是不良反應(yīng)的主要決定因素之一。INT 0099[9]和RTOG 0225[10]研究中使用了2.0～2.12 Gy的分割劑量，每周5次，總處方劑量為70 Gy/33～35次，顯示出良好的療效和可接受的不良反應(yīng)。在放療結(jié)束時(shí)磁共振發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留的患者預(yù)后較差，對(duì)于這部分患者可考慮在治療結(jié)束時(shí)補(bǔ)充照射2～4 Gy/1～2次。對(duì)于治療反應(yīng)非常敏感的小原發(fā)灶，可考慮稍微降低總劑量（如66～68 Gy）。考慮到大分割放療不良反應(yīng)大且療效尚不明確，應(yīng)避免更大的分割劑量（尤其在與化療聯(lián)合使用時(shí)）。香港NPC-9902[5]和NPC-0501[11]研究未能顯示出每周6次的中等加速分割放療相比傳統(tǒng)分割放療具有臨床獲益。每日兩次分割的超分割放療，保持總放療時(shí)長(zhǎng)不變的同時(shí)增加了總劑量，由于臨床試驗(yàn)結(jié)果相互矛盾，未顯示出確切的臨床價(jià)值。

2.1.4 對(duì)所有Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，GTV應(yīng)仔細(xì)勾畫。靶區(qū)勾畫應(yīng)該遵循指南共識(shí)，并應(yīng)用包括圖像融合在內(nèi)的技術(shù)。MRI與CT圖像融合應(yīng)用于靶區(qū)勾畫是必須的，尤其是為了評(píng)估潛在的腫瘤顱底侵犯、排除或確認(rèn)是否存在顱神經(jīng)受侵和（或）顱內(nèi)侵犯的情況下（推薦類型：非正式共識(shí)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦力度：強(qiáng)）。

MRI可提高對(duì)顱底受侵、神經(jīng)受侵、骨髓浸潤(rùn)、副鼻竇、眼眶以及咽后淋巴結(jié)侵犯的檢出率，而CT可提高對(duì)頸部腫瘤和骨皮質(zhì)受侵的檢出率。專家小組建議遵循國(guó)際對(duì)于鼻咽癌靶區(qū)、危及器官勾畫及IMRT計(jì)劃的共識(shí)，這些指南和共識(shí)強(qiáng)調(diào)了MRI和CT圖像融合在勾畫腫瘤靶區(qū)中的重要性，并提供了臨床靶區(qū)（CTV）勾畫、劑量?jī)?yōu)先順序及IMRT計(jì)劃的可接受標(biāo)準(zhǔn)。鼓勵(lì)腫瘤放療醫(yī)師與放射科醫(yī)生共同審閱CT或MRI明確疾病的侵犯范圍，并在條件允許的情況下共同判斷腫瘤對(duì)誘導(dǎo)化療的反應(yīng)，尤其是當(dāng)病變范圍難以確定時(shí)。

2.1.5 對(duì)于接受誘導(dǎo)化療的Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，誘導(dǎo)化療前應(yīng)行CT定位，并與誘導(dǎo)化療后CT定位掃描圖像融合，以顯示病變治療前的侵犯范圍。GTV的勾畫通常應(yīng)包括誘導(dǎo)化療前的腫瘤范圍，尤其是在骨受侵的病變中（推薦類型：非正式共識(shí)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：中等）。

國(guó)際共識(shí)指南建議，無(wú)論對(duì)誘導(dǎo)化療的反應(yīng)如何，在不超過關(guān)鍵危及器官的最大耐受劑量的同時(shí)，治療劑量應(yīng)覆蓋誘導(dǎo)化療前的全部腫瘤范圍。這一點(diǎn)在顱底病變中尤其重要，因?yàn)樵诠墙馄式Y(jié)構(gòu)中很難充分明確疾病的侵犯范圍，骨受侵治療失敗后缺乏有效的挽救措施，且誘導(dǎo)化療后骨受侵退縮的程度也難以確定。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究[12]納入了212例局部晚期鼻咽癌患者，研究通過磁共振確定誘導(dǎo)化療前后的腫瘤體積，A組患者根據(jù)誘導(dǎo)前腫瘤范圍確定腫瘤靶區(qū)并且劑量達(dá)到70 Gy，B組患者誘導(dǎo)后殘余的腫瘤范圍達(dá)到70 Gy，而誘導(dǎo)化療前已退縮的腫瘤范圍（顱底病變除外）需達(dá)到64 Gy，結(jié)果顯示，兩組患者的疾病控制和生存率無(wú)差異，4級(jí)晚期毒性發(fā)生率也相似，但B組患者（即誘導(dǎo)化療前已退縮范圍只接受較低劑量）有更好的口干評(píng)分和認(rèn)知功能，研究提示，誘導(dǎo)化療后腫瘤已退縮的部分如果能夠至少被中等強(qiáng)度劑量完全覆蓋的情況下，按誘導(dǎo)化療后腫瘤范圍仔細(xì)剪裁確定腫瘤靶區(qū)是可行的。

2.1.6 選擇性淋巴結(jié)照射區(qū)域的勾畫應(yīng)遵循國(guó)際共識(shí)指南，并包含從咽后淋巴結(jié)直至Ⅳ和Ⅴ區(qū)的雙頸淋巴結(jié)區(qū)域。Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)區(qū)域的照射條件包括：腫瘤累及鼻腔前半部分；Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴淋巴結(jié)包膜外侵犯；Ⅱ區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大?。? cm；雙側(cè)Ⅱ區(qū)受累。如無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)照射區(qū)域可不包括下頸區(qū)域（推薦類型：非正式共識(shí)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：中等）。

鼻咽癌具有在鼻咽黏膜內(nèi)高度浸潤(rùn)性的特征。臨床靶區(qū)CTV的勾畫應(yīng)遵循國(guó)際共識(shí)的指導(dǎo)方針，并注意到任何可能的侵犯路徑。為了降低治療毒性，臨床研究和回顧性隊(duì)列研究對(duì)既往選擇性淋巴結(jié)照射區(qū)域進(jìn)行優(yōu)化，如避免Ib區(qū)淋巴結(jié)區(qū)域或同側(cè)淋巴結(jié)未受累時(shí)的下頸區(qū)域的照射。兩項(xiàng)回顧性研究[13-14]表明，除了在Ⅱa區(qū)淋巴結(jié)大于2 cm和（或）淋巴結(jié)包膜外侵犯、N2患者或腫瘤侵犯可通過淋巴首站引流至Ⅰb區(qū)的部位等情況下，避免Ⅰb區(qū)淋巴結(jié)區(qū)域照射的調(diào)強(qiáng)放射治療是安全可行的。一項(xiàng)薈萃分析[15]、一項(xiàng)針對(duì)N0患者的小型隨機(jī)對(duì)照研究[16]和幾項(xiàng)回顧性研究中[17-19]，證實(shí)了在同側(cè)未受累的情況下避免下頸區(qū)域照射的安全性。

2.2 Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌患者，在放療中加入化療的推薦時(shí)機(jī)

2.2.1 T2N0鼻咽癌患者不建議常規(guī)聯(lián)合化療，但如果存在不良臨床特征，如腫瘤體積較大或EBV DNA拷貝數(shù)較高的情況下則可聯(lián)合化療（推薦類型：基于循證；弊大于利；證據(jù)質(zhì)量：中等；建議強(qiáng)度：中等）。

2.2.2 T1-2N1鼻咽癌患者推薦同步放化療，尤其是T2N1患者（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：中等）。

在傳統(tǒng)2D-RT時(shí)代，一項(xiàng)隨機(jī)[20]研究表明對(duì)于Ⅱ期鼻咽癌，同步放化療相較于單純放療患者5年OS和PFS的顯著改善。與單純放療相比，同步化療局部控制無(wú)明顯改善但減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。然而，值得注意的是，該研究使用了中國(guó)1992年的分期系統(tǒng)，如果根據(jù)第7版國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（UICC/AJCC）TNM分類標(biāo)準(zhǔn)，13%的患者將被重新分類為N2/Ⅲ期。該研究的10年結(jié)果與之前的報(bào)告一致，但提示同步放化療所帶來(lái)的生存益處主要體現(xiàn)在T2N1患者中。目前IMRT已成為一種常規(guī)的選擇，鑒于IMRT時(shí)代尚缺乏隨機(jī)研究數(shù)據(jù)，同步化療在Ⅱ期鼻咽癌中的作用并不確切。一些薈萃分析[21-23]（主要包括回顧性研究）表明，與同步放化療相比，應(yīng)用IMRT單獨(dú)放療Ⅱ期鼻咽癌可獲得同等的治療效果。最近一項(xiàng)包含84例Ⅱ期鼻咽癌患者的Ⅱ期隨機(jī)研究[24]結(jié)果顯示，在平均75月的隨訪中，他們觀察到患者在5年OS（94%vs.100%；P=0.25）和PFS（87%vs.90%;P=0.72）中，同步放化療組并不優(yōu)于單純IMRT?？紤]到Ⅱ期患者包括三個(gè)亞組（T2N0和T1～2N1），N1患者有更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，正在進(jìn)行的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究（NCT02633202）試圖評(píng)估調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合同步化療，有望闡明該亞組患者的更佳治療選擇。結(jié)合血漿EBV-DNA等其他預(yù)測(cè)因子，可以對(duì)Ⅱ期鼻咽癌患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，并對(duì)高危亞群使用優(yōu)化的聯(lián)合化療。

2.2.3 Ⅲ～Ⅳa期（T3N0除外）鼻咽癌患者，除同步放化療外，還應(yīng)進(jìn)行誘導(dǎo)化療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

2.2.4 Ⅲ～Ⅳa期（T3N0除外）鼻咽癌同步放化療前未接受誘導(dǎo)化療的患者，應(yīng)給予同步放化療加輔助化療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：中等）。

2.2.5 T3N0鼻咽癌患者，應(yīng)行同步放化療，也可提供輔助或誘導(dǎo)化療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：中等）。

具有里程碑意義的Intergroup 0099研究[9]中同步放化療加輔助化療的生存終點(diǎn)優(yōu)于單純放療，確立了放化綜合治療為局部晚期（Ⅱ～Ⅳa期）鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。隨后來(lái)自鼻咽癌流行地區(qū)的隨機(jī)研究證實(shí)[25-26]，同步放化療加或不加輔助化療與單純放療相比對(duì)局部晚期鼻咽癌均有生存益處。納入了19個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的基于個(gè)體病例數(shù)據(jù)（IPD）薈萃分析[27]表明，在放療中加入化療最顯著的OS獲益來(lái)自于同步放化療。相比之下，如果不進(jìn)行同步化療、輔助化療或誘導(dǎo)化療聯(lián)合放療與單獨(dú)放療相比，不會(huì)產(chǎn)生顯著的生存益處。因此，同步放化療被認(rèn)為是治療局部晚期鼻咽癌的主要手段。

值得注意的是，Intergroup 0099研究是在傳統(tǒng)放療時(shí)代進(jìn)行的，傳統(tǒng)2D放療時(shí)代局部區(qū)域失敗是治療失敗的主要原因。但在IMRT時(shí)代，鼻咽癌的治療失敗模式已經(jīng)改變，腫瘤局部控制已經(jīng)比較滿意，因此目前在同步放化療后加入輔助化療的治療方式引發(fā)了爭(zhēng)議。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究[28]的初步結(jié)果顯示，在局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者中，單純同步放化療與同步放化療加輔助化療治療在所有結(jié)局參數(shù)上沒有顯著差異。在另一個(gè)Ⅲ期研究[29]中，104例患者放療后可檢測(cè)到血漿EBV-DNA的高危鼻咽癌患者被隨機(jī)分配到GP方案輔助化療組或觀察組，這項(xiàng)研究是鼻咽癌中第一個(gè)基于生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，補(bǔ)充輔助化療后，患者OS和PFS均無(wú)改善（5年發(fā)生率OS:64%vs.68%;P=0.79;PFS:49%vs.55%;P=0.75）。根治性放療后進(jìn)行輔助化療患者耐受性相對(duì)較差，僅有50%～76%的患者能夠完成計(jì)劃，這可能是目前鼻咽癌患者補(bǔ)充輔助化療未能觀察到獲益的原因。一項(xiàng)根據(jù)放療后EBVDNA水平來(lái)選擇輔助化療方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT02135042）正在進(jìn)行中。另一項(xiàng)使用卡培他濱作為輔助化療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究也正在進(jìn)行中（NCT02958111）。

與輔助化療相比，誘導(dǎo)化療具有一些潛在的優(yōu)點(diǎn)，如較早緩解患者癥狀及消除微轉(zhuǎn)移，較好耐受性，減小腫瘤照射體積以保護(hù)更多的危及器官。然而，前期比較同步放化療加或不加誘導(dǎo)化療的隨機(jī)研究[30-32]并沒有得出誘導(dǎo)化療能夠獲益的一致結(jié)果，其原因可能是研究中所采用的誘導(dǎo)方案不同或樣本量不足。近年來(lái)，3個(gè)來(lái)自廣州的大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究分別采用多西紫杉醇、順鉑和5-Fu（TPF）[33-34]、順鉑和5-Fu（PF）[35-36]以及吉西他濱和順鉑（GP）[37]的誘導(dǎo)化療方案，結(jié)果都證實(shí)在OS、PFS和遠(yuǎn)處無(wú)失敗生存率方面，誘導(dǎo)化療加同步放化療優(yōu)于僅行同步放化療，而局部無(wú)失敗生存率僅在TPF方案得到改善。納入了上述臨床研究的IPD匯總分析[38]表明，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療顯著提高了OS（危險(xiǎn)比（HR=0.75,95%CI:0.57～0.99；5年絕對(duì)受益率為6%）和PFS（HR=0.70,95%CI:0.56～0.86；5年絕對(duì)受益率為9%），生存獲益主要來(lái)自遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的降低（HR=0.68,95%CI:0.51～0.90；絕對(duì)降低7%）。一項(xiàng)來(lái)自突尼斯和法國(guó)的小規(guī)模隨機(jī)研究[39]納入了83例局部晚期鼻咽癌患者，同時(shí)也顯示加入TPF方案的誘導(dǎo)化療患者PFS有所提高并對(duì)OS有顯著影響。因此，在IMRT時(shí)代，除了同步放化療外，誘導(dǎo)化療在局部晚期鼻咽癌的治療中起著重要的作用。然而，大多數(shù)評(píng)估局部晚期鼻咽癌同步放化療基礎(chǔ)上進(jìn)行誘導(dǎo)化療的臨床研究是在流行地區(qū)進(jìn)行的，因此，誘導(dǎo)化療在非流行區(qū)域鼻咽癌患者中的適用性值得進(jìn)一步研究。

由于缺乏直接比較誘導(dǎo)+同步和同步+輔助兩種方案的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前尚不確定哪種化療方案在治療中會(huì)表現(xiàn)更好。通過以僅同步放化療作為對(duì)照的臨床研究推斷比較，在同步放化療的基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)化療似乎在減少局部晚期鼻咽癌患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于輔助化療。未來(lái)誘導(dǎo)化療加同步放化療和同步放化療加輔助化療的頭對(duì)頭比較研究是必要的。與其他分期相比，T3N0鼻咽癌患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。因此，該亞組在研究誘導(dǎo)或輔助化療的隨機(jī)對(duì)照研究常被排除在外。由于缺乏隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，專家小組建議應(yīng)詳細(xì)討論T3N0患者同步放化療加誘導(dǎo)化療或輔助化療的利弊。

3 對(duì)于接受同步放化療的鼻咽癌患者，推薦的化療方案

3.1 同步化療藥物及劑量推薦

除患者有相關(guān)禁忌證外，放療同時(shí)應(yīng)進(jìn)行每周（40 mg/m2）或每三周（100 mg/m2，或至少80 mg/m2）的順鉑治療（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

3.2 同步化療劑量強(qiáng)度推薦

同步化療時(shí)，應(yīng)嘗試每三周共3次或每周一次共7次的順鉑治療，以達(dá)到順鉑至少200 mg/m2的累積劑量（推薦類型：非正式共識(shí)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：中等）。

3.3 有順鉑禁忌證的同步放化療鼻咽癌患者

給予奈達(dá)鉑（100 mg/m2，三周一次）的同步化療方案，可選其他藥物包括卡鉑（AUC 5～6每三周一次）或奧沙利鉑（70 mg/m2，每周一次）（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

3.4 有鉑類化療禁忌證的鼻咽癌患者

可同步給予氟尿嘧啶類藥物（如卡培他濱、5-Fu和替加氟）（推薦類型：基于循證；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：低；推薦強(qiáng)度：弱）。

放療同步聯(lián)合順鉑治療（三周一次100 mg/m2或每周一次40 mg/m2）的建議證據(jù)來(lái)自于一些早期的臨床研究，目前已有研究對(duì)兩種順鉑同步方案進(jìn)行了頭對(duì)頭比較，Lee等[40]進(jìn)行的一項(xiàng)小型隨機(jī)Ⅱ期研究顯示，順鉑每周一次（40 mg/m2）和每三周一次（100 mg/m2）的治療方案在療效和不良反應(yīng)方面無(wú)顯著差異，每周順鉑治療方案似乎可改善患者生活質(zhì)量。大規(guī)模的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究（ChiCTR-TRC-12001979）[41]納入了526例局部晚期鼻咽癌患者，初步結(jié)果表明兩種治療方案患者生存率無(wú)差異，但每周方案（40 mg/m2×6次）與三周方案（100 mg/m2×2次）相比，患者白細(xì)胞減少（27.3%vs.16.2%）和血小板下降（4.8%vs.1.2%）的發(fā)生率增加。需要注意的是，相比于順鉑每周方案（順鉑共240 mg/m2），該研究中三周方案的順鉑總劑量較低（共200 mg/m2）。有證據(jù)表明，同步放化療中順鉑的累積劑量可能比順鉑的給藥方案更為重要。Ⅲ期研究[42-44]分析表明，順鉑累積劑量閾值達(dá)到200 mg/m2才能滿足同步化療的療效要求。如果在同步放化療的基礎(chǔ)上加用誘導(dǎo)化療，回顧性數(shù)據(jù)顯示同步放化療階段所需的順鉑累積劑量通常為160 mg/m2。對(duì)于有順鉑治療禁忌證的患者，其他可選擇的同步用藥方案包括卡鉑、奧沙利鉑和奈達(dá)鉑。如果對(duì)鉑類藥物有禁忌，還可選擇氟尿嘧啶類藥物進(jìn)行同步化療。

4 對(duì)于接受誘導(dǎo)化療的鼻咽癌患者推薦的誘導(dǎo)化療方案

4.1 對(duì)于所有接受誘導(dǎo)化療的鼻咽癌患者，應(yīng)使用含鉑類的誘導(dǎo)方案。

在沒有禁忌證的情況下，可以使用以下方案：GP（吉西他濱：1000 mg/m2d1、d8；順鉑80 mg/m2d1）或TPF（多西他賽60～75 mg/m2d1；順鉑60～75 mg/m2d1；5-Fu每天600～750 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注d1～5）；其他方案如PF（順鉑80～100 mg/m2d1；5-Fu每天800～1000 mg/m2，連續(xù)靜脈輸注d1～5），PX（順鉑100 mg/m2d1；卡培他濱每天2000 mg/m2，d1～14），TP（多西他賽75 mg/m2d1；順鉑75 mg/m2d1）（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

一項(xiàng)2009年發(fā)表的Ⅱ期隨機(jī)臨床研究[32]發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌同步放化療之前進(jìn)行2周期多西他賽（75 mg/m2）和順鉑（75 mg/m2）誘導(dǎo)化療，患者3年OS從68%提高到94%（HR=0.24,95%CI:0.08～0.73）。隨后兩個(gè)大規(guī)模的Ⅲ期隨機(jī)病例對(duì)照研究[33-34,37]證實(shí)了局部晚期鼻咽癌（T3-4N0除外）患者中誘導(dǎo)化療TPF方案（多西他賽60 mg/m2，順鉑60 mg/m2，5-Fu 600 mg/m2持續(xù)泵入120 h；每3周一次，共3個(gè)周期）和GP方案（吉西他濱1000 mg/m2d1、d8，順鉑80 mg/m2，每3周一次，共3個(gè)周期）的有效性。在TPF方案研究中，誘導(dǎo)化療+同步放化療組5年OS（HR=0.65,95%CI:0.43～0.98），PFS（HR=0.65,95%CI:0.43～0.98），LRFS（HR=0.58,95%CI:0.34～0.99）明顯高于單純同步放化療組。在另一項(xiàng)研究[37]中，GP方案誘導(dǎo)化療患者組3年OS（HR=0.43,95%CI:0.24～0.77）、PFS（HR=0.51,95%CI:0.34～0.77）和DFS（HR=0.43,95%CI:0.25～0.73），局部控制率無(wú)明顯改善，但患者耐受性較好，3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和腹瀉的發(fā)生率分別為21%、11%和0.4%。其他推薦的誘導(dǎo)化療方案包括PF方案（順鉑80 mg/m2，5-Fu 800～1 000 mg/m2持續(xù)泵入120 h）和PX方案（順鉑80 mg/m2，卡培他濱750 mg/m2d1～14）。

直接比較誘導(dǎo)化療方案的數(shù)據(jù)較為少見。一項(xiàng)Meta分析[45]發(fā)現(xiàn)不同的誘導(dǎo)化療方案（如TPF、TP和PF）之間沒有顯著性差異，而另一項(xiàng)包含了8 214例患者共28項(xiàng)研究、基于個(gè)體病例數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析[46]表明，含紫杉類的誘導(dǎo)化療方案療效在OS上優(yōu)于不含紫杉類的誘導(dǎo)化療。因此，臨床上可以根據(jù)患者的具體情況選擇誘導(dǎo)化療方案。目前亦有臨床研究進(jìn)行評(píng)估，在誘導(dǎo)化療階段，是否可以使用其他鉑類藥物如洛鉑或奈達(dá)鉑代替順鉑或用卡培他濱替換5-Fu以達(dá)到在保證療效的基礎(chǔ)上提高患者的生活質(zhì)量（ChiCTRTRC-13003285、NCT0350313）。

4.2 鼻咽癌患者的誘導(dǎo)化療

應(yīng)每3周一次，共進(jìn)行3個(gè)或至少2個(gè)周期（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

4.3 對(duì)于接受誘導(dǎo)化療鼻咽癌患者的治療

應(yīng)在最后一個(gè)誘導(dǎo)化療周期第一天起的21～28天內(nèi)開始同步放化療（推薦類型：非正式共識(shí)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：中等）。

盡管沒有對(duì)比不同誘導(dǎo)化療周期數(shù)療效差異的隨機(jī)研究數(shù)據(jù)，推薦使用2到3個(gè)周期，3個(gè)周期更為常用。一項(xiàng)回顧性研究[47]表明，多于2個(gè)周期的誘導(dǎo)化療，并不能提高鼻咽癌患者療效。在誘導(dǎo)化療期間，EBV-DNA水平變化的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)可以用于評(píng)估療效，但有待進(jìn)一步的前瞻性研究證實(shí)。由于目前缺乏探討誘導(dǎo)化療和放療間隔時(shí)間對(duì)鼻咽癌患者生存影響的前瞻性研究，專家組建議應(yīng)在最后一周期的誘導(dǎo)化療的第一天起，3～4周內(nèi)開始放化療，以盡量降低治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究[38]支持該觀點(diǎn)，并指出誘導(dǎo)化療與放療間隔時(shí)間大于30天與患者預(yù)后欠佳有關(guān)。

5 對(duì)于接受輔助化療的鼻咽癌患者推薦的輔助化療方案

5.1 對(duì)于所有接受輔助化療的鼻咽癌患者推薦應(yīng)用PF方案（順鉑80 mg/m2d1或20 mg/m2d1～5；5-Fu每天1000 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入96 h，或每天800 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入120 h），每4周一次，共3周期（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

Intergroup 0099研究[9]結(jié)果確立了在同步放化療后給予3周期PF輔助化療（順鉑80 mg/m2d1和5-Fu每天1000 mg/m2，持續(xù)泵入96 h，q4w）的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。幾項(xiàng)大型隨機(jī)研究[48-50]證實(shí)同步放化療+輔助化療的療效優(yōu)于單純放療。為減少藥物急性不良反應(yīng)，順鉑和5-Fu都可以在不改變劑量強(qiáng)度的情況下進(jìn)行調(diào)整，如新加坡報(bào)道[51]的順鉑80 mg/m2d1被替換為20 mg/m2d1～4，廣州報(bào)道[49,52]5-Fu 1000 mg/m2靜脈泵入（civ）96 h被替換為800 mg/m2，civ 120 h。值得提出的是，在其他頭頸腫瘤的新輔助化療中，最初研究中應(yīng)用的PF方案劑量為：順鉑100 mg/m2d1+5-Fu每天1000 mg/m2，civ 120 h，q3w。考慮同步放化療后鼻咽癌患者對(duì)輔助治療耐受性差，Intergroup 0099研究應(yīng)用該方案時(shí)輔助化療藥物劑量被降低了20%，治療周期由每3周改為每4周一次。盡管做了這些調(diào)整，在Intergroup 0099[9]中只有55%的患者能夠完成計(jì)劃的3周期輔助化療，其他研究[48-50,52-53]報(bào)道的輔助化療完成率為46%～78%。香港NPC-9901/NPC-9902研究[10]多因素分析表明441例局部晚期鼻咽癌患者輔助化療中5-Fu的總劑量與無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著相關(guān)。因此，目前的證據(jù)建議需輔助化療的鼻咽癌患者應(yīng)完成3周期PF方案化療。

5.2 對(duì)于需要輔助化療的鼻咽癌患者，如有順鉑禁忌證，可用卡鉑（AUC=5）聯(lián)合5-Fu方案。（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：中等）。

如果順鉑有禁忌證，輔助化療中可用卡鉑代替順鉑。一項(xiàng)單中心隨機(jī)、非劣效性研究[54]比較了上述兩種方案，該研究在206例鼻咽癌患者中，采用卡鉑100 mg/m2同步放療，并使用卡鉑（AUC=5）聯(lián)合5-Fu（每天100 mg/m2，civ 96 h）的輔助化療，對(duì)照組使用Intergroup 0099中的順鉑同步放療及順鉑聯(lián)合5-Fu輔助化療方案，研究結(jié)果表明，順鉑組3周期的輔助化療完成率為42%，而卡鉑組輔助化療完成率為73%。不良反應(yīng)方面，腎毒性、白細(xì)胞減少和貧血在順鉑組更常見，血小板減少在卡鉑組發(fā)生率更高。另外一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究[55]，試驗(yàn)組175例T2N0-T4N2M0（UICC/AJCC第7版）鼻咽癌患者接受卡鉑同步化療與卡鉑和5-Fu輔助化療，結(jié)果表明卡鉑+5-Fu輔助治療組可明顯改善2年DFS。

5.3 對(duì)于所有接受輔助化療且有鉑類化療藥物禁忌證的鼻咽癌患者，非鉑類化療方案目前仍處于試驗(yàn)階段，不推薦在臨床試驗(yàn)之外常規(guī)應(yīng)用。（推薦類型：基于循證，利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：中等；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

同步放化療+輔助化療仍然是局部晚期鼻咽癌患者的一個(gè)治療選擇。誘導(dǎo)化療提高了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率，但誘導(dǎo)化療因延遲了放療，有潛在加速局部腫瘤增殖的可能性，同步放化療+輔助化療具有更優(yōu)的局部控制率。在NPC-0501研究[11,47]中，盡管誘導(dǎo)化療時(shí)PF使用劑量和劑量強(qiáng)度更高、患者耐受性更好，PF誘導(dǎo)化療與PF輔助化療療效無(wú)顯著性差異。幾項(xiàng)回顧性研究[56-59]報(bào)道在輔助誘導(dǎo)化療中順鉑聯(lián)合節(jié)拍性口服氟尿嘧啶類藥物顯著提高了患者的OS。節(jié)拍化療是指長(zhǎng)時(shí)間定期使用低劑量化療藥物。節(jié)拍化療的高依從性和低不良反應(yīng)使其成為鼻咽癌同步放化療后輔助化療有吸引力的方案。一項(xiàng)探索卡培他濱節(jié)拍化療的多中心Ⅲ期臨床試已經(jīng)完成入組（NCT02958111），另一項(xiàng)應(yīng)用UFT的研究（NCT02363400）正在進(jìn)行。如前所述，輔助化療的主要爭(zhēng)議是患者的治療耐受性，節(jié)拍性口服氟尿嘧啶類藥物或其他藥物可能可以解決這個(gè)問題，這也為其他頭頸腫瘤患者在不適用鉑類治療時(shí)提供了替代治療方案，但是非鉑類藥物方案在鼻咽癌的同步化療中的應(yīng)用目前仍處在研究中，不推薦常規(guī)應(yīng)用。

6 小結(jié)

大部分惡性腫瘤的臨床指南由國(guó)際權(quán)威的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）制定，既往鼻咽癌也不例外。然而，鼻咽癌具有極強(qiáng)的地域性[1]，主要高發(fā)于以我國(guó)為主的東亞和東南亞地區(qū)，且不同地區(qū)之間藥物的使用及診療手段也存在差異，包括NCCN指南在內(nèi)的鼻咽癌臨床指南大多只是給出治療路徑的指引，而2021年初由CSCO牽頭制定的鼻咽癌國(guó)際循證指南更加注重細(xì)節(jié)并給予不同治療階段的詳細(xì)用藥建議。之前的臨床指南均傾向于將占鼻咽癌患者中95%的Ⅱ～Ⅳa期患者都?xì)w為一組，而新的國(guó)際指南將這部分患者細(xì)分為不同亞組，并給出相應(yīng)的具體的治療建議。新的國(guó)際指南中每一條建議均從證據(jù)質(zhì)量的高低、推薦的強(qiáng)弱、以及獲益風(fēng)險(xiǎn)比三個(gè)維度進(jìn)行注釋，使醫(yī)生和患者對(duì)每一項(xiàng)治療決策均有全面了解。該指南還客觀的提出，不熟悉鼻咽癌診療的臨床醫(yī)生或缺乏相應(yīng)資源的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，鼓勵(lì)尋求專業(yè)的指導(dǎo)或患者轉(zhuǎn)診至具備精準(zhǔn)放化療資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，并充分考慮到患者在獲取醫(yī)療資源存在不均等性，提出醫(yī)療照護(hù)人員應(yīng)盡力為這些弱勢(shì)群體提供最高水平的腫瘤療護(hù)。此外，因臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)通常已經(jīng)排除合并多種慢性內(nèi)科疾病的患者，指南提出臨床醫(yī)生應(yīng)審查對(duì)于合并多種慢性病的鼻咽癌，并在制定治療和隨訪計(jì)劃時(shí)考慮這些問題。

該指南聚焦于臨床上最為關(guān)注的Ⅱ～Ⅳa期鼻咽癌的根治性放化療。綜觀指南及我們的臨床實(shí)際應(yīng)用，局部晚期（Ⅲ～Ⅳa）期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是以同步放化療為基礎(chǔ)的放化綜合治療，相比于同步放化療后輔助化療的低耐受性，誘導(dǎo)化療能及早殺滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶，減輕腫瘤負(fù)荷，因此很多臨床醫(yī)師易于接受誘導(dǎo)化療后同步放化療的治療選擇。調(diào)強(qiáng)放療時(shí)代，多項(xiàng)研究已表明誘導(dǎo)化療具有降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢(shì)，但降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是否能進(jìn)而提高生存率仍存爭(zhēng)議，利用EBV-DNA水平等方法篩選誘導(dǎo)化療潛在獲益的高?；颊呖赡苁且粋€(gè)可行辦法。目前誘導(dǎo)化療方案多采用TPF、GP及PF等，但不同的誘導(dǎo)化療方案（如TPF、GP和PF）之間尚無(wú)頭對(duì)頭的比較，為了減少紫杉醇類及氟尿嘧啶類藥物的心臟毒性，湖北省腫瘤醫(yī)院在Ⅱ期臨床研究[60]中評(píng)估雷替曲塞聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)化療后聯(lián)合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的有效性和安全性，結(jié)果顯示雷替曲塞聯(lián)合順鉑方案誘導(dǎo)及同步治療方案，療效不劣于既往報(bào)道的一線治療方案，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。另外還需要提出的是，誘導(dǎo)化療推遲了根治性放療的時(shí)間，有導(dǎo)致腫瘤加速再增殖的風(fēng)險(xiǎn)，新指南在誘導(dǎo)化療后進(jìn)行放療的時(shí)間間隔也進(jìn)行了推薦。

由于指南的功能需求，該指南側(cè)重于明確局部晚期鼻咽癌患者的具體治療方案選擇，對(duì)于具體的靶區(qū)勾畫未在指南中過多闡述。鼻咽癌的放射治療幾乎決定著治療的成敗，臨床醫(yī)生在學(xué)習(xí)和應(yīng)用該國(guó)際指南的同時(shí)，還應(yīng)參考2018年發(fā)表的鼻咽癌靶區(qū)勾畫的國(guó)際共識(shí)[61]、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《CSCO鼻咽癌診療指南》[62]、2020李曄雄教授主編的《腫瘤放射治療學(xué)(第五版)》，結(jié)合患者的實(shí)際情況，選擇合適治療方案，注意用藥細(xì)節(jié)，重視靶區(qū)勾畫的精準(zhǔn)性，最終為患者提供更為科學(xué)合理的治療。此外，調(diào)強(qiáng)放射治療時(shí)代，仍有評(píng)估鼻咽癌放療聯(lián)合化療具體實(shí)施的臨床研究正在進(jìn)行中，指南仍需適時(shí)更新。

（本文文獻(xiàn)解讀部分的臨床研究均來(lái)自于指南所引用的文獻(xiàn)，具體內(nèi)容及文獻(xiàn)請(qǐng)參考指南原文DOI:10.1200/JCO.20.03237）