相位角與原發(fā)性肝癌患者營(yíng)養(yǎng)狀況及臨床結(jié)局的關(guān)系

肖慧娟，張明，齊玉梅，韓濤，王昕

0 引言

原發(fā)性肝癌是臨床上較為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有較高的死亡率，在我國(guó)其死亡率位居第三。研究表明，肝癌患者易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，使患者對(duì)治療的耐受力降低，感染率增加，其他并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增高，預(yù)后不佳，常導(dǎo)致死亡[1-3]。對(duì)肝癌患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)，以指導(dǎo)制定合理的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案，對(duì)改善患者的臨床結(jié)局有重要意義。相位角（phase angle,PA）是通過(guò)生物電阻抗技術(shù)（BIA），根據(jù)人體細(xì)胞內(nèi)外液及細(xì)胞膜的電學(xué)性質(zhì)測(cè)量不同電頻率下的電阻和電抗計(jì)算所得，反映細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞內(nèi)外之間的水分布，可用于評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況[4-5]。PA與營(yíng)養(yǎng)狀況及預(yù)后的相關(guān)性已在不少疾病人群中得到證實(shí)[6]，但在肝癌患者中的研究較少，本文擬研究PA與原發(fā)性肝癌患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)的相關(guān)性，探討相位角對(duì)患者臨床結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年9月—2017年12月在天津市第三中心醫(yī)院消化（肝）病內(nèi)科住院的原發(fā)性肝癌患者。所有患者均按照 《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》診斷為原發(fā)性肝癌并進(jìn)行分期[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，自愿參加本研究，能回答問(wèn)題和完成相關(guān)測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱，體溫＞37.3℃，合并感染性疾病；合并其他惡性腫瘤疾病；無(wú)法正常交流溝通或存在神經(jīng)系統(tǒng)疾?。痪芙^或不能配合調(diào)查的患者。共納入120例患者，其中男92例、女28例，年齡為41～78歲（平均年齡61.45±8.34歲）；根據(jù)中國(guó)肝癌的分期方案（China liver cancer staging,CNLC），其中ⅠA期13例、ⅠB期4例、ⅡA期6例、ⅡB期47例、ⅢA期12例、ⅢB期7例、Ⅳ期31例。本研究通過(guò)天津市第三中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

收集患者入院時(shí)的一般資料，包括營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查NRS-2002、綜合營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估、人體測(cè)量、人體成分分析和生化指標(biāo)，具體如下。

1.2.1 NRS-2002 根據(jù)Kondrup等采用的評(píng)分方法，內(nèi)容由體重指數(shù)（body mass index,BMI）、近期體重變化、膳食攝入變化、疾病嚴(yán)重程度和年齡5個(gè)方面構(gòu)成。若年齡≥70歲總分加1分，各項(xiàng)評(píng)分相加為NRS 2002的總分?？偡帧?分為有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分＜3分為無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.2.2 綜合營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估 采用患者主觀整體營(yíng)養(yǎng)評(píng)估（patient-generated subjective nutrition assessment,PG-SGA）量表對(duì)患者進(jìn)行綜合營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估，前4項(xiàng)主要由患者完成，后3項(xiàng)主要由醫(yī)護(hù)人員完成；根據(jù)評(píng)分將患者營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行分類(lèi)，營(yíng)養(yǎng)良好（0～1分）、可疑或輕度營(yíng)養(yǎng)不良（2～3分）、中度營(yíng)養(yǎng)不良（4～8分）、重度營(yíng)養(yǎng)不良（≥9分）[9-10]。

1.2.3 人體測(cè)量指標(biāo) 用身高體重秤（錫衡RGZ-120）測(cè)量身高、體重，根據(jù)公式計(jì)算BMI，BMI=體重（kg）/身高（m）2；用軟尺測(cè)量上臂圍（upper arm circumference,AC）；用皮褶厚度計(jì)（仿日，中國(guó)益聯(lián)醫(yī)學(xué)）測(cè)量肱三頭肌皮褶厚度（triceps skinfold thickness,TSF）。根據(jù)公式上臂肌圍（upper arm muscle circumference,AMC）（cm）=AC（cm）-3.14*TSF（cm），計(jì)算AMC。用電子握力計(jì)（WCS-100，中國(guó)益聯(lián)醫(yī)學(xué)）測(cè)量握力（GS），被試者自然站立，手臂伸直下垂，用力時(shí)切勿曲臂、彎腰或蹬足。測(cè)試2次取最大值，單位為kg。

1.2.4 人體成分分析 采用人體成分分析儀Inbody S10（韓國(guó)Biospace公司）來(lái)測(cè)定體成分。受檢者進(jìn)食2 h以上，無(wú)劇烈活動(dòng)、輸液等，排空大、小便，僅穿內(nèi)衣、褲。仰臥、兩足相距10～15 cm，手背向上，手指伸展放于體側(cè)，并外展15°，用酒精棉球擦凈電極接觸部位的皮膚，將4個(gè)電極片置于右手腕部、手背及右足踝、足背部，測(cè)得全身水量（total body water,TBW）、細(xì)胞外水分（extracellular water,ECW）、細(xì)胞內(nèi)水分（intracellular water,ICW）、浮腫指數(shù)（ECW/TBW）、身體細(xì)胞量（body cell mass,BCM）、相位角值，左上肢、右上肢、左下肢、右下肢和軀干肌肉含量等指標(biāo)。四肢骨骼肌含量（appendicular skeletal muscle,ASM）=左上肢+右上肢+左下肢+右下肢骨骼肌含量，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（ASMI）=ASM（kg）/身高（m）2。根據(jù)Kyle等[11]標(biāo)準(zhǔn)，生物電阻抗50 kHz，男性PA＜5°、女性PA＜4.6°定義為低 PA，將研究對(duì)象分為低PA組和正常PA組。

1.2.5 生化指標(biāo) 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血紅蛋白（hemoglobin,HB）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（lymphocyte count,LYMPH）、血清總蛋白（total protein,TP）、白蛋白（albumin,ALB）和膽堿酯酶（cholinesterase,CHE）、前白蛋白（prealbumin,PALB）等。

1.2.6 臨床結(jié)局 所有研究對(duì)象均隨訪1年，記錄在此期間的生存情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布時(shí)采用非參數(shù)檢驗(yàn)，多組間比較采用ANOVA方差分析；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；連續(xù)變量的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，否則采用Spearman秩相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

120 例原發(fā)性肝癌患者中男92 例（占76.7%）、女28 例（占2 3.3%），其中68 例（56.7%）PA低于正常；低PA組平均年齡63.6±7.9歲，明顯大于正常PA組（平均年齡58.7±8.1歲）（P＜0.05），兩組BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同肝功能Child-pugh分級(jí)中低PA組患者所占的比例隨著肝功能進(jìn)展逐漸升高（P＜0.05），C級(jí)相位角降低者比例高達(dá)81.8%（18/22）；肝癌分期為Ⅳ期的患者低PA組者的比例最高，占80.6%；存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者中64.4%相位角降低，明顯高于無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)者（P＜0.05）；僅5.6%的患者營(yíng)養(yǎng)狀況良好，其他患者都存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，且隨著營(yíng)養(yǎng)不良程度加重，相位角降低的患者比例越來(lái)越高，見(jiàn)表1。

表1 兩組肝癌患者基線資料比較 (n(%))Table 1 Comparison of baseline data between two groups of patients with primary liver cancer (n(%))

2.2 兩組對(duì)象生化指標(biāo)結(jié)果

原發(fā)性肝癌低PA組患者TP、ALB、CHE、HB低于正常PA組（均P＜0.05），而PALB和LYMPH兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組對(duì)象人體測(cè)量和人體成分分析結(jié)果比較

原發(fā)性肝癌低PA組患者AMC、GS、BCM、FFM、ASM、ASMI、PA明顯低于正常PA組（P＜0.05），浮腫指數(shù)（ECW/TBW）高于正常PA組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組肝癌患者血生化、人體測(cè)量和人體成分分析結(jié)果比較 ()Table 2 Comparison of blood biochemistry,anthropometry and body composition analysis results between two groups of patients with primary liver cancer ()

表2 兩組肝癌患者血生化、人體測(cè)量和人體成分分析結(jié)果比較 ()Table 2 Comparison of blood biochemistry,anthropometry and body composition analysis results between two groups of patients with primary liver cancer ()

Notes:TP:total protein;ALB:albumin;CHE:cholinesterase;PALB:prealbumin;HB:hemoglobin;LYMPH:lymphocyte count;AMC:upper arm muscle circumference;GS:grip strength;ECW/TBW:edema index;BCM:body cell mass;FFM:free-fat mass;FM:fat mass;VFA:visceral fat area;ASM:appendicular skeletal muscle;ASMI:appendicular skeletal muscle index.

2.4 PA與營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系

PA與ECW/TBW呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），隨著浮腫指數(shù)升高，PA降低；而與TP、ALB、CHE、HB、AMC、GS、BCM、FFM、ASMI呈正相關(guān)（均P＜0.05），提示營(yíng)養(yǎng)狀況越好，PA值越高，見(jiàn)表3。低PA與營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、肝功能惡化、肝癌分期進(jìn)展、營(yíng)養(yǎng)不良程度加重明顯相關(guān)（均P＜0.05），見(jiàn)表4。存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者PA值顯著低于無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者（P＜0.05）；隨著肝功能進(jìn)展、營(yíng)養(yǎng)不良程度加重，PA值呈下降趨勢(shì)（P＜0.05）；Ⅳ期肝癌患者PA值明顯低于其他各期患者（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表3 肝癌患者PA與營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的相關(guān)性分析Table 3 Correlation of PA and nutritional indicators in liver cancer patients

表4 肝癌患者PA與肝功能、肝癌分期、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、PGSGA的相關(guān)性分析Table 4 Correlation of PA with liver function,liver cancer staging,nutrition risk and PG-SGA in liver cancer patients

表5 不同肝功能分級(jí)、肝癌分期、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、營(yíng)養(yǎng)狀況肝癌患者的PA比較Table 5 Comparison of PA among primary liver cancer patients with different liver function grades,liver cancer staging,nutrition risk and nutritional status

2.5 低PA對(duì)原發(fā)性肝癌患者臨床結(jié)局的影響

研究對(duì)象隨訪一年期間，32例死亡，其中10例死于上消化道出血，11例死于肝衰竭，5例死于多臟器衰竭，6例死于感染。低PA組死亡率（36.8%,25/68）明顯高于正常PA組（13.5%,7/52），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低PA組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高2.738倍（OR=3.738,95%CI:1.465,9.535）。

3 討論

肝癌患者營(yíng)養(yǎng)不良的現(xiàn)象普遍存在，嚴(yán)重影響其生存預(yù)后，早期識(shí)別肝癌患者的營(yíng)養(yǎng)不良，準(zhǔn)確判斷其營(yíng)養(yǎng)狀況，實(shí)施營(yíng)養(yǎng)干預(yù)至關(guān)重要。目前營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法有許多，包括體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、人體組成成分分析、綜合營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表等。其中利用BIA進(jìn)行人體組成成分分析，因操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、廉價(jià)及可重復(fù)性好而廣泛用于營(yíng)養(yǎng)評(píng)估。BIA是一種通過(guò)向人體導(dǎo)入微弱的交流電獲得阻抗值分析人體組成的方法，而PA是由生物電阻抗分析衍生而來(lái)的，是一個(gè)由電抗和電阻比值決定的指標(biāo)。細(xì)胞膜在人體電路模型中起到電容的作用，產(chǎn)生電抗，是決定相位角的重要參數(shù)。當(dāng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性和功能得到改善則相位角增大，反之則相位角減小。因此相位角可以反映細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、細(xì)胞膜的完整性、細(xì)胞內(nèi)外水分分布情況，可用來(lái)作為人體的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，同時(shí)又因其精確性不依賴于公式和人體測(cè)量，不受體內(nèi)水分容量的影響而日益受到重視。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低PA組患者的一些營(yíng)養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)發(fā)生改變，如總蛋白、白蛋白、膽堿酯酶、血紅蛋白水平，上臂肌圍、握力、身體細(xì)胞量、去脂體重、骨骼肌指數(shù)均低于PA正常組，而常用來(lái)間接反映營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)浮腫指數(shù)（ECW/TBW）明顯升高。PA與人體測(cè)量、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)血化驗(yàn)等諸多指標(biāo)均有相關(guān)性，如與TP、ALB、CHE、HB、AMC、GS、BCM、FFM、ASMI呈正相關(guān)，與ECW/TBW呈負(fù)相關(guān)。這與在食管癌患者、本課題組在肝硬化患者研究結(jié)果類(lèi)似[12-13]。

PG-SGA是中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)推薦的腫瘤患者綜合營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具，也適合肝癌患者。本研究中相位角與PG-SGA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，隨著營(yíng)養(yǎng)不良評(píng)級(jí)增加，營(yíng)養(yǎng)不良程度加重，相位角值呈下降趨勢(shì)，且相位角降低者的比例逐漸升高。結(jié)合相位角與上述多個(gè)單一營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的關(guān)系，表明相位角可用來(lái)評(píng)估肝癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。肝癌患者可能出現(xiàn)腹水、水腫等體液分布異常情況，影響一些營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的準(zhǔn)確性如體重、BMI、人體成分分析中的去脂體重等，加上肝功能影響蛋白合成從而使蛋白水平不能真實(shí)反映營(yíng)養(yǎng)狀況，營(yíng)養(yǎng)評(píng)估量表，耗時(shí)較多，而且容易受到主觀因素的影響，而相位角不受這些因素的影響，具有省時(shí)、測(cè)量數(shù)據(jù)精確、可重復(fù)性好，故在一定程度優(yōu)于上述常用的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)。本研究還發(fā)現(xiàn)PA與營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者相位角值低于無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)者。這與在其他疾病人群如肝硬化、手術(shù)、老年住院患者中的研究結(jié)果相似[4,13-14]。隨著肝功能進(jìn)展、肝癌分期增加，相位角值呈下降趨勢(shì)，反映肝癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況隨肝功能、肝癌進(jìn)展而惡化。肝癌患者肝功能惡化，肝細(xì)胞大量受損，肝臟儲(chǔ)備能力下降，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝平衡被打破，導(dǎo)致低血糖、低蛋白血癥、惡性貧血等，肝癌細(xì)胞本身還影響機(jī)體的物質(zhì)代謝，如葡萄糖的有氧酵解、骨骼肌蛋白分解增加等，加上患者食欲減退、營(yíng)養(yǎng)攝入減少，抗腫瘤治療的不良反應(yīng)等，促使肝癌患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，并逐漸加重，尤其在晚期肝癌患者中更為明顯[15]。

研究顯示，相位角是許多疾病如晚期腫瘤、肝病、心臟病、老年病、免疫缺陷病、血液透析等臨床進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)，低相位角與不良預(yù)后密切相 關(guān)[4-6,12-13,16]，如低PA患者住院時(shí)間延長(zhǎng)[4]，生存期明顯縮短，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高[16]。本研究也發(fā)現(xiàn)低PA組死亡率明顯高于正常PA組（36.8%vs.13.5%），低PA組患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高2.738倍。這也從另一方面證實(shí)了營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)肝癌患者臨床結(jié)局和預(yù)后的不利影響。

綜上所述，通過(guò)生物電阻抗技術(shù)測(cè)得的相位角可反映原發(fā)性肝癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，可能是早期發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)或營(yíng)養(yǎng)不良既簡(jiǎn)單快速又客觀準(zhǔn)確的有效指標(biāo)。相位角降低者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，對(duì)臨床結(jié)局產(chǎn)生不利影響。因此，定期對(duì)原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行生物電阻抗分析監(jiān)測(cè)相位角，對(duì)早期判斷患者的營(yíng)養(yǎng)狀況并實(shí)施營(yíng)養(yǎng)干預(yù)從而改善預(yù)后具有重要意義，但仍需更大樣本的縱向研究進(jìn)一步驗(yàn)證。