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    低密度脂蛋白在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中的作用研究進展

    2021-03-27 13:11:37馮曉玲孫彎彎張楊
    中國骨質(zhì)疏松雜志 2021年1期
    關鍵詞:骨細胞低密度成骨細胞

    馮曉玲 孫彎彎 張楊*

    1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150036 2.黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040

    骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構退化,導致骨脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的代謝性骨病[1]。2001年美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)將其定義為以骨強度下降和骨折風險增加為特征的骨骼疾病,提示了骨量減少是骨質(zhì)疏松性骨折的主要危險因素。其發(fā)生的主要原因為雌激素的減少和年齡的增長。近年來,隨著人口老齡化,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率日益增長。2018年,以國際骨質(zhì)疏松癥診斷標準-2.5SD計算的流行病學調(diào)查[2]顯示,我國中老年人群骨質(zhì)疏松問題嚴重,50歲以上女性(32.1%)患病率高于同年齡段男性(6.0%),且顯著高于歐美國家。但骨質(zhì)疏松癥又被稱作“寂靜的流行病”,由于無明顯的臨床癥狀,往往因發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折等嚴重并發(fā)癥后才得以重視、診斷及治療。骨折可引起疼痛、骨骼變形以及合并癥等后果,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,是當今亟待解決的公共衛(wèi)生問題。

    1 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

    絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)即Ⅰ型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,指絕經(jīng)后女性由于雌激素缺乏導致骨質(zhì)疏松,易引起骨折的常見病。此病發(fā)病機制復雜,其中雌激素斷崖式下降為罪魁禍首。在正常的骨代謝周期中,骨骼中的破骨細胞和成骨細胞在不同的刺激下進行“骨重建”[3],并在成年期保持骨形成和骨吸收的動態(tài)平衡,以維持骨量。雌激素不僅可以通過與破骨細胞內(nèi)的雌激素受體(estrogen receptor,ER)結(jié)合、促進降鈣素的分泌、降低甲狀旁腺素等途徑來減少骨吸收。同時能與成骨細胞內(nèi)的ER結(jié)合,促進“骨重建”過程[4]。而女性絕經(jīng)后,雌激素缺乏引起成骨細胞產(chǎn)生的核因子-κB受體活化體配體[receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand,RANKL]的表達升高,促進破骨細胞的分化,使骨吸收作用增強;它還通過縮短成骨細胞的壽命來阻礙骨形成過程[5]。雖然骨形成也增加,但不足以改變骨吸收與骨形成呈負平衡的狀態(tài),最終導致骨強度下降,骨量降低,形成絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

    2 LDL在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中的作用

    骨質(zhì)疏松癥和血脂異常是絕經(jīng)后婦女的常見疾患。骨髓基質(zhì)細胞具有向成骨細胞及成脂肪細胞的雙向分化能力[6]。血脂水平的變化可致骨髓微循環(huán)障礙,骨代謝能力下降,由此可見,血脂異常可能是導致絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的獨立危險因素。

    近年來,越來越多的研究數(shù)據(jù)[7]證實,心血管疾病與骨質(zhì)疏松具有共同的病理生理機制。一項流行病學研究[8]表明,即使在與年齡無關的情況下,心血管疾病與骨質(zhì)疏松在生理上依然有著密切的聯(lián)系;同時,骨和冠狀動脈均是雌激素的靶器官,這也為心血管疾病與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的相關性提供了有力證據(jù)。而其中,低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用,它與骨質(zhì)疏松的相關性也在不斷被探索中。

    低密度脂蛋白是一種載脂蛋白,負責運載膽固醇進入外周組織細胞,可被氧化成氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL,Ox-LDL)。當LDL尤其是Ox-LDL過量時,它運載的膽固醇便積聚在動脈壁上,久而久之,引起動脈硬化。因此,低密度脂蛋白膽固醇(LDL cholesterol,LDL-C)是公認的心血管疾病的危險因素[9]。對于絕經(jīng)后LDL水平的變化,研究結(jié)果不盡相同。有研究報道[10],絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的LDL-C水平降低,而多數(shù)報道[11-12]顯示LDL-C水平明顯升高。一項包括200名絕經(jīng)后女性的研究[12]結(jié)果顯示,采用單因素Logistic回歸分析的情況下,升高的LDL是骨質(zhì)疏松的危險因素,而多元Logistic回歸分析中,高LDL未被確定為獨立的危險因素。關于LDL水平與骨密度的關系說法不一。有報道稱[13],LDL水平與骨密度呈正相關。Li等[14]在一項對790名中國絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的血清LDL和骨密度研究中,未發(fā)現(xiàn)兩者間存在關聯(lián)。而一項包括兩個不同遺傳成分的獨立觀察性隊列的相關性研究[15]顯示,血液中低LDL-C水平的遺傳傾向與BMD的增加有關,全身BMD也和LDL-C水平呈負相關。

    LDL可以通過抑制細胞凋亡來提高破骨細胞的生存能力。一項對于口腔種植體鈦材料的研究[16]發(fā)現(xiàn),LDL可吸附于鈦表面并以此對成骨細胞的擴散、增殖和分化具有負調(diào)控作用。而低密度脂蛋白受體(LDL receptor,LDLR)缺乏可破壞成骨細胞的分化[17]。另外,隨著絕經(jīng)以及年齡的增長,體內(nèi)氧化應激、糖基化水平升高。而由于脂蛋白的氧化發(fā)生在脂質(zhì)上,因此骨質(zhì)的流失應與氧化脂質(zhì)有關。最低限度氧化的低密度脂蛋白(minimum oxidized LDL,MM-LDL)或高脂飲食能夠抑制成骨分化,并促進小鼠骨髓基質(zhì)細胞的脂肪分化[18]。呂鐵偉等[19]研究發(fā)現(xiàn),氧化LDL可以抑制大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞的體外增殖,而脂肪細胞和成骨細胞的共同祖細胞即是骨髓間充質(zhì)干細胞。Ambrogini等[20]也發(fā)現(xiàn),在培養(yǎng)的成骨細胞中加入Ox-LDL可降低成骨細胞的增殖和分化,并刺激細胞凋亡。Ox-LDL不僅可以通過選擇性的脂質(zhì)攝取機制或胞吞作用被成骨細胞攝取[21],進而使成骨細胞凋亡,還通過氧化應激抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白2誘導的成骨細胞轉(zhuǎn)化,并增加破骨細胞活性[22]。糖基化LDL可能是通過上調(diào)HIF-1α的表達來抑制小鼠成骨細胞的增殖和代謝,且與LDL糖化程度有關[23]。

    3 LDL與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療

    經(jīng)過多年實踐證實,在評估患者情況后,科學應用絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)包括雌激素補充療法(estrogen therapy,ET)以及雌、孕激素補充療法(es-trogen plus progestogen therapy,EPT)可有效緩解絕經(jīng)導致的相關骨質(zhì)疏松癥狀。MHT通過抑制破骨細胞活動以及降低骨轉(zhuǎn)化來減緩絕經(jīng)后女性的骨量丟失,降低骨質(zhì)疏松性椎體、非椎體及髖部骨折的風險,是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效措施[24]。雌激素是一類有廣泛生物活性的類固醇化合物,生理作用不僅包括促進和維持女性生殖器官和第二性征,還對心血管、機體代謝、骨骼生長和成熟等均有明顯的影響。有報道稱[25],雌激素在降低LDL-C方面對脂類和脂蛋白有有益的作用。雌激素可以上調(diào)肝臟LDL受體,從而降低血清LDL的水平。Ghaffari等[26]的數(shù)據(jù)表明,雌激素在很大程度上通過下調(diào)內(nèi)皮細胞、肝臟和巨噬細胞上表達的清除受體SR-BI來抑制LDL轉(zhuǎn)運。

    他汀類藥物由于降脂作用常用于心血管疾病,近年來,研究表明,他汀類藥物可以影響骨骼健康,促進骨形成[27],并通過增加ER的表達來調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK信號通路,抑制骨吸收過程[28]。有體外研究[29]證據(jù)顯示,他汀類藥物可同時抑制破骨細胞活性、抑制成骨細胞凋亡、刺激成骨細胞活性。且研究表明[15],應用他汀類藥物降低LDL水平,可以改善骨密度。他汀類降脂藥物為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的防治提供了有力的證據(jù),但其具有藥物劑量依賴性,需要更多的研究進一步明確。

    綜上所述,LDL水平的異常升高可能是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的危險因素,但因有少數(shù)不同結(jié)論的報道,結(jié)論仍需更多研究加以證實??傊?,將血脂控制在合理范圍內(nèi),定期進行測量骨密度等骨質(zhì)疏松風險評估是預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的一個必要舉措。此外,降血脂如他汀類藥物為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療提供了新的方向,需要更多的研究探索。

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