骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具的研究現(xiàn)狀

王洋曾靜李春霖龔燕平

解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，老年醫(yī)學(xué)臨床研究中心，北京 100853

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)受損，致使骨骼力學(xué)強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)上升為表現(xiàn)并隨著年齡增長發(fā)病率增高的一種退行性疾病[1]，全世界大約有2億人患有OP[2]。世界衛(wèi)生組織推薦使用雙能X線測量骨密度(bone mineral density，BMD)作為OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后女性及50歲以上男性的股骨頸BMD較白種人年輕女性骨量峰值低2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)以上即為骨質(zhì)疏松[3]；國內(nèi)推薦使用低于峰骨量2個(gè)SD作為診斷標(biāo)準(zhǔn)；骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture，OF)是骨質(zhì)疏松患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是患者就診最常見的原因。

骨量減少是導(dǎo)致OF的重要因素，研究表明BMD值每降低1SD，主要部位骨折風(fēng)險(xiǎn)升高1.5～2倍，對于髖部而言骨折風(fēng)險(xiǎn)升高2.5倍[4]；但是單獨(dú)使用BMD預(yù)測OF風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確率并不高，50%以上的OF患者BMD值正?；蛏缘?，并沒有達(dá)到OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。美國的一項(xiàng)研究報(bào)道，8065名絕經(jīng)后女性，243位患者在5年內(nèi)發(fā)生了髖部骨折，這些骨折患者中僅有46%的患者BMD T Score≤2.5，所以單純依靠BMD預(yù)測OF將導(dǎo)致很多患者不能做到早診斷、早預(yù)防[6-7]；其他非骨骼因素如年齡、跌倒、激素使用等[8-10]也會(huì)使骨骼脆性異常導(dǎo)致OF。因此，將臨床風(fēng)險(xiǎn)因子(clinical risk factor，CRF)與BMD聯(lián)合應(yīng)用以提高預(yù)測OF的準(zhǔn)確性和靈敏度勢在必行[11-12]，OF的CRF很多，有不可控因素如種族、人口老齡化、女性絕經(jīng)、脆性骨折家族史等，還包括可控因素如吸煙、過量飲酒、維生素D缺乏，和影響骨代謝的疾病如風(fēng)濕性疾病、血液系統(tǒng)疾病、使用影響骨代謝的藥物如糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥物等[13-18]。目前綜合各種CRF開發(fā)出40多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，但只有少數(shù)工具在大人群樣本中進(jìn)行過驗(yàn)證，運(yùn)用廣泛和準(zhǔn)確率得到公認(rèn)的有Fracture Risk Assessment Tool(FRAX，網(wǎng)址https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/?lang=chs)、QFracture(網(wǎng)址https://qfracture.org)和Garvan nomogram (網(wǎng)址http:// www. fractureriskcalculator.com)，本綜述主要目的是闡明這些預(yù)測工具的優(yōu)缺點(diǎn)并對比不同。

1 進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的意義

我國老年人骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為36%，其中女性較高為49%，男性為23%，2010年我國流行病學(xué)調(diào)查和2013年國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(International Osteoporosis Foundation，IOF)在亞洲的調(diào)查報(bào)告中顯示[19]，中國OF患者高達(dá)233萬例，其中椎體骨折111萬例，髖部骨折36萬例，其他類型骨折86萬例，醫(yī)療花費(fèi)649億人民幣，預(yù)計(jì)到2050年，我國OF患者將達(dá)到599萬例，醫(yī)療花費(fèi)甚至高達(dá)1 745億人民幣，可見骨質(zhì)疏松癥是我國的重要公共衛(wèi)生問題[20-21]。英國皇家醫(yī)師學(xué)院基于50歲以上人群進(jìn)行了骨質(zhì)疏松研究，在1999年和2000年發(fā)布了預(yù)防和治療指南骨質(zhì)疏松癥的研究，后分別于2009、2013和2017年進(jìn)行更新，該研究將OF風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分為低、中、高三級(jí)，并依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行不同干預(yù)：低風(fēng)險(xiǎn)的患者只需改變生活方式和定期隨診，中度風(fēng)險(xiǎn)患者需測量BMD然后再判斷是否進(jìn)行治療，高度風(fēng)險(xiǎn)則需要接受治療，結(jié)果顯示按此方法可有效減少髖部骨折概率[22-24]，由此可見，進(jìn)行OF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估意義極大。

2 三種骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測工具的風(fēng)險(xiǎn)因子

三種預(yù)測工具所包含的風(fēng)險(xiǎn)因素差異很大，有簡單的只需要5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的Garvan nomogram，還有需要十幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的FRAX和QFracture，見表1。

表1 三種骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測工具的風(fēng)險(xiǎn)因子及輸出結(jié)果Table 1 Risk factors and outputs of three osteoporotic fracture prediction tools

2.1 FRAX的風(fēng)險(xiǎn)因子及評(píng)估能力

FRAX是2008年英國Kanis教授等人研發(fā)的現(xiàn)今應(yīng)用廣泛、認(rèn)可度極高的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，風(fēng)險(xiǎn)因子有11個(gè)(見表1)，能夠預(yù)測10年內(nèi)骨折風(fēng)險(xiǎn)，BMD可以選擇性加入；在女性患者中其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力為0.74(0.68～0.80)，加入BMD后可升高至0.79(0.73～0.85)；在男性患者中其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力為0.71(0.65～0.77)，加入BMD后升至0.77[25-26]。

2.2 QFracture的風(fēng)險(xiǎn)因子及評(píng)估能力

QFracture是基于英國一項(xiàng)前瞻性開放隊(duì)列研發(fā)出的OF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，該研究收集了英格蘭和威爾士200多萬30～85歲的男性和女性數(shù)據(jù)，與FRAX工具一樣，QFracture考慮了吸煙、飲酒和類固醇使用史、父母史(髖部骨折或骨質(zhì)疏松癥)等，但與FRAX不同的是，QFracture還包括跌倒史和其他大量的臨床危險(xiǎn)因素，卻沒有BMD，經(jīng)過了來自相同人群的內(nèi)部驗(yàn)證和類似人口的外部驗(yàn)證；預(yù)測年限為1～10年范圍內(nèi)任意年份，其特點(diǎn)是風(fēng)險(xiǎn)因子在三種預(yù)測工具中最多，包含風(fēng)險(xiǎn)因素，全面預(yù)測骨折的評(píng)估能力(AUC，95%CI)也是三種工具中較高的，女性0.89(0.88～0.89)，男性0.87(0.86～0.88)[27]；臨床醫(yī)生可以根據(jù)QFracture評(píng)分將患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分組，并可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低制定下一步的檢查治療方案[28]。

2.3 Garvan nomogram的風(fēng)險(xiǎn)因子及評(píng)估能力

Garvan nomogram是澳大利亞科研機(jī)構(gòu)基于國際知名的Dubbo骨質(zhì)疏松流行病學(xué)數(shù)據(jù)研發(fā)的，只包含5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素(BMD可以選擇性加入)，能夠評(píng)估5年或10年內(nèi)發(fā)生OF的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)是否加入BMD分為2種模型，模型II(不加入BMD)的AUC女性0.72、男性為0.74，均低于模型I(加入BMD)的男性、女性均為0.75； Sandhu等[29]使用Garvan nomogram和FRAX兩種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具在澳大利亞人群中進(jìn)行比較研究，結(jié)果顯示在女性人群中兩種工具無明顯差異，但在男性人群中Garvan nomogram的OF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力優(yōu)于FRAX。

2.4 同一人群樣本三種工具比較

以色列的一項(xiàng)回顧性研究直接比較了三種預(yù)測工具的準(zhǔn)確性，該研究為消除不同人群樣本帶來的差異，在1 024 815名50～90歲人群樣本中進(jìn)行了獨(dú)立外部驗(yàn)證，以2010-2014年電子病歷中出現(xiàn)OF為終點(diǎn)，將觀察到的骨折率與2010年預(yù)測的概率進(jìn)行比較，實(shí)際結(jié)果為：人群5年髖部骨折發(fā)生率為2.7%；Qfracture的AUC為82.7%，F(xiàn)RAX為81.5%，Garvan nomogram為77.8%；經(jīng)外部驗(yàn)證分析得出QFracture(30～100歲)的髖部骨折預(yù)測AUC為88.0%，F(xiàn)RAX(50～90歲)為81.5%，Garvan nomogram(60～95歲)為71.2%?？梢钥闯鲈诓煌巳杭跋嗤巳褐腥N工具預(yù)測能力均穩(wěn)定，QFracture和FRAX對髖部骨折預(yù)測均有較高的判別能力，結(jié)果相近，而Garvan nomogram表現(xiàn)稍差[30]。

3 三種骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測工具的不同

三種預(yù)測工具除所需風(fēng)險(xiǎn)因子的不同外，還存在適用人種、年齡范圍等不同，見表2。

表2 三種骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)測工具的不同Table 2 Differences among the three tools for predicting osteoporotic fractures

3.1 三種工具的人群研究

FRAX的適應(yīng)人種是最多的，其在9個(gè)國家26項(xiàng)研究進(jìn)行過驗(yàn)證，也是三種骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具中唯一在中國人群經(jīng)過研究驗(yàn)證的工具，研究人種較全面，包括白種人、黃種人和黑種人；QFracture只在英國和愛爾蘭2個(gè)國家應(yīng)用過，且只限于白種人，缺少廣泛的人群和地區(qū)驗(yàn)證[28]，Garvan nomogram在澳大利亞、新西蘭和加拿大3個(gè)國家進(jìn)行過驗(yàn)證，同樣只限于白種人；FRAX適用年齡是40～90歲人群，男女均可，相比于QFracture的30～99年齡范圍跨度小，比GARVAN nomogram的56～96歲年齡范圍大。

GARVAN nomogram在3個(gè)國家6項(xiàng)研究進(jìn)行驗(yàn)證，預(yù)測年限為5或10年，QFracture可以預(yù)測1～10年內(nèi)骨折風(fēng)險(xiǎn)，可選范圍大；而FRAX只能預(yù)測10年內(nèi)骨折風(fēng)險(xiǎn)，可選空間小。對于老年人來說以10年為單位計(jì)算顯得有些長，不適用于非常老的人群[31]，相比而言QFracture在此方面顯得更加靈活。

QFracture在2個(gè)國家3項(xiàng)研究進(jìn)行過驗(yàn)證，由于其風(fēng)險(xiǎn)因素包含較多，對于個(gè)人不便使用，與FRAX和Garvan nomogram所需風(fēng)險(xiǎn)因素相比，非專業(yè)人員在使用QFracture自測過程中會(huì)遇到一些困難，因?yàn)椴糠謹(jǐn)?shù)據(jù)需要醫(yī)生檢測[32]；相對而言，F(xiàn)RAX和Garvan nomogram使用比較便捷，此兩種工具所提供的風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)，絕大部分不用專業(yè)人員或醫(yī)療器械檢查就可獲得，大部分人通過其官網(wǎng)就可以進(jìn)行OF的風(fēng)險(xiǎn)自測。

目前世界上有多種OF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具，上述列舉的FRAX、QFracture和Garvan nomogram是應(yīng)用比較廣泛的，選擇OF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具應(yīng)該在使用的便捷性、準(zhǔn)確性和花費(fèi)三者之間加以衡量，還要根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)，比如是否有特殊病史、年齡范圍等方面考慮；從上述幾種工具可以看出，包括CRF的QFracture有較強(qiáng)的評(píng)估能力，但現(xiàn)今只限于英國和愛爾蘭兩個(gè)國家，沒有推廣；FRAX是應(yīng)用國家、人種和研究報(bào)告最多的OF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，效果比QFracture也不遜色[33]。我國2011年發(fā)布的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南中建議使用矯正后的FRAX對高危人群進(jìn)行骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在2018年我國香港的一篇報(bào)道中也肯定了FRAX在中國人群中的的骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力[34]。QFracture和Garvan nomogram兩種工具均有各自的特點(diǎn)，但是兩種工具是否適用于我國人群還有待驗(yàn)證，尤其是QFracture需要有一定專業(yè)基礎(chǔ)的人員參與，進(jìn)行研究推廣存在一定困難。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)因子對準(zhǔn)確率的影響

BMD是WHO認(rèn)定的OP診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)RAX和Garvan nomogram兩種工具使用時(shí)可選擇性加入BMD，根據(jù)表1可以看出，加入BMD后提高了預(yù)測工具的AUC值，但在英國的病人中很少有人做BMD檢測，缺少大量患者數(shù)據(jù)驗(yàn)證，因此QFracture沒有將BMD當(dāng)作風(fēng)險(xiǎn)因子是其局限性，可能會(huì)降低其預(yù)測能力。在實(shí)際生活中檢測BMD會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且有研究指出，對于在FRAX風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分臨近基線的50～64歲的女性不建議測BMD，在65歲以后測量更有意義[35]，風(fēng)險(xiǎn)高的人群股骨頸BMD幾乎都是低于正常的，所以FRAX風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高的人群也可以不檢查BMD，直接干預(yù)治療[36]；大多數(shù)OF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具都包括了年齡、性別、體重指數(shù)或體重、骨折史4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，其中年齡是OF最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，權(quán)重也是最大的，有報(bào)道指出只使用年齡和BMD進(jìn)行OF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的預(yù)測工具SOF和使用年齡與骨折史的GLOW Cohort、OST等簡單工具的準(zhǔn)確率與最復(fù)雜的包含31個(gè)危險(xiǎn)因素的QFracture準(zhǔn)確率相似，而且更便于醫(yī)生和患者使用[37]。

激素的使用會(huì)導(dǎo)致藥物性骨折，但是Garvan nomogram的風(fēng)險(xiǎn)因子中沒有此項(xiàng)，可能降低評(píng)估效能[38]，F(xiàn)RAX和QFracture兩種工具中包括激素使用史，但兩者不同的是FRAX沒有使用激素的劑量-效應(yīng)關(guān)系，使用激素劑量的高低會(huì)對OF的發(fā)生有很大影響，因此FRAX可能會(huì)低估使用大劑量激素人群的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，高估使用小劑量激素人群的骨折風(fēng)險(xiǎn)[39]。

現(xiàn)今的研究表明跌倒是OF的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，尤其是對于髖部骨折而言跌倒則尤為重要，會(huì)顯著增加骨折概率[40]，然而FRAX的CRF中卻沒有包含這一因素，可能會(huì)降低其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力。

QFracture是三種預(yù)測工具中唯一沒有將BMD納入風(fēng)險(xiǎn)因子的，但是其添加了2型糖尿病、心血管病、激素的使用、三環(huán)類抗抑郁藥使用和絕經(jīng)期癥狀等疾病，風(fēng)險(xiǎn)因子最多、最全面，AUC也是三種預(yù)測工具中最高的。在英國的一項(xiàng)研究中，QFracture的預(yù)測能力強(qiáng)于FRAX[41]；雖然QFracture沒有將BMD作為OF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)因子，但是通過增加其他風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)而補(bǔ)充，效果同樣很好；然而，由于其風(fēng)險(xiǎn)因素包含較多，臨床醫(yī)生對疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、錄入電子病歷的數(shù)據(jù)指標(biāo)、病歷資料的完整性都會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，F(xiàn)RAX有很好的適用性和操作性；Qfracture風(fēng)險(xiǎn)因素包含全面、預(yù)測能力強(qiáng)；Garvan nomogram使用比較簡單，雖然三種OF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具有其局限性，但都可以起到有效的示警作用，為骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防提供參考。我國已經(jīng)步入老齡化社會(huì)，骨質(zhì)疏松性骨折在老年人群中發(fā)病率高，是影響老年人生活質(zhì)量、導(dǎo)致死亡的一個(gè)主要原因，對于醫(yī)生和患者來說，掌握和了解OF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具的使用方法非常重要。