基于“腎主骨生髓”理論探討脊髓損傷繼發(fā)骨質(zhì)疏松的病機(jī)及臨床治療

蔡毅 趙繼榮 朱換平 陳祁青 薛旭 馬同 張?zhí)忑?楊濤 李瑋農(nóng) 張立存

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030 2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)為脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)所引起的最常見(jiàn)的繼發(fā)癥狀之一[1-2]。SCI后，約75%的患者在損傷水平以下出現(xiàn)快速而嚴(yán)重的骨密度(bone mineral density，BMD)丟失，約有60%的SCI患者在損傷后1年內(nèi)出現(xiàn)OP[3]。OP 主要以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣鱗4-6]，常導(dǎo)致患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增大，從而對(duì)家庭造成了沉重負(fù)擔(dān)。如何有效地防治脊髓損傷繼發(fā)骨質(zhì)疏松(SCI-induced osteoporosis，SIO)仍是臨床上一大難題。本文基于祖國(guó)醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代研究，探討“腎藏精主骨生髓”理論與SIO發(fā)病機(jī)制之間的內(nèi)在聯(lián)系及“補(bǔ)腎益髓”治則為指導(dǎo)下的臨床治療效果，以期為SIO的臨床研究提供理論基礎(chǔ)。

1 中醫(yī)“腎藏精主骨生髓”理論與SIO的發(fā)病機(jī)制探討

1.1 髓的認(rèn)識(shí)及內(nèi)涵

髓根據(jù)分布部位不同，可分為骨髓、脊髓、腦髓，屬于奇恒之府，皆由腎精化生，藏精氣而不瀉，是人體生理和病理的根本。歷代醫(yī)家認(rèn)為腎精是多髓共病的本源，腎氣強(qiáng)則骨髓充盈，腎氣弱則骨枯髓減，腎不生髓則百病將至。而髓能夠調(diào)控骨穩(wěn)態(tài)內(nèi)環(huán)境的平衡，調(diào)控系統(tǒng)一旦被破壞，骨穩(wěn)態(tài)就會(huì)失衡，發(fā)生“髓虧”“髓虛”“髓萎”，這些被認(rèn)為是骨骼相關(guān)疾病重要共同生物學(xué)基礎(chǔ)，中醫(yī)理論中也有“諸顫癱痿，腰脊難挺，皆屬于髓”的論述。

髓與臟腑通過(guò)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)廣泛相連，其中督脈起到了至關(guān)重要的橋梁作用。督脈統(tǒng)帥諸陽(yáng)經(jīng)之氣，為“陽(yáng)脈之?！??！峨y經(jīng)·二十八難》曰：“督脈者…起于下極之腧，并于脊里，上至風(fēng)府，入屬于腦?！薄峨s病源流犀燭·胸膈脊背乳病源流》云：“背佝僂，年老佝僂者甚多，皆督脈虛而精髓不充之故…”。由此可見(jiàn)，督脈和脊髓是腦與腎功能聯(lián)系的紐帶。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度看，督脈的解剖部位及走行與脊髓相似，且功能亦類(lèi)似于脊髓的中樞神經(jīng)作用[7]。陳凱等[8]認(rèn)為督脈的循行與脊神經(jīng)的走形相類(lèi)似，一方面也說(shuō)明了督脈能反映出脊髓的大部分功能。臨床上督脈損傷癥候與脊髓損傷癥狀也基本相同，以肢體麻木、二便失調(diào)、疼痛及生殖功能障礙為主[9]。以上研究均表明督脈與脊髓在解剖和生理、病理功能方面存在著密切的聯(lián)系。

1.2 “腎藏精主骨生髓”理論與SIO病機(jī)關(guān)系

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脊髓損傷中傷其脊骨為表象，督脈受損為其實(shí)質(zhì)，督脈受損導(dǎo)致氣血、經(jīng)絡(luò)、臟腑之間的功能紊亂[10]?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》有相關(guān)記載“腎生骨髓”“在體合骨”。腎藏精，精生髓，髓居骨中，骨的生長(zhǎng)發(fā)育由骨髓所提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)所決定并依賴(lài)于腎精的充養(yǎng)、腎氣的濡潤(rùn)[11]?！端貑?wèn)·逆調(diào)論篇》記載：“腎不生則髓不能滿?！闭f(shuō)明腎精、腎氣的充盛與否直接影響著骨髓生化，若腎精虧虛則骨髓化生乏源，骨髓失養(yǎng)，則導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。《醫(yī)法心傳》曰：“在骨內(nèi)髓足則骨強(qiáng)，所以能作強(qiáng)耐力過(guò)人也?！狈駝t“腎衰則形體疲極也”[12]，進(jìn)一步闡述了腎精生髓、髓養(yǎng)骨之間的生理病理關(guān)系。脊髓損傷、骨質(zhì)疏松無(wú)明確的中醫(yī)學(xué)病名，但根據(jù)文獻(xiàn)記載及其臨床癥狀、體征可歸于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”等范疇?！澳I藏精主骨生髓”理論表明，腎精為骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育和人形體的發(fā)育提供原動(dòng)力，腎精充盈，以生骨髓，骨骼得以充養(yǎng)而強(qiáng)健，腎精不足則髓?？仗摚矫}不通，骨髓失養(yǎng)，骨骼痿弱，髓減骨枯進(jìn)而病發(fā)骨痿、骨痹[13]?；诠糯浼涊d及歷代醫(yī)家們?cè)趯?shí)踐中不斷提煉總結(jié)出以“腎藏精主骨生髓”為主的“腎-精-髓-骨”的理論體系，從而形成“補(bǔ)腎益髓”治療SIO的基本法則。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腎藏精主骨生髓”理論與SIO的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

《素問(wèn)·痿論》記載：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”[14]，其中描述骨痿的病理部位在于腎，腎虛為其主要病因病機(jī)，這與發(fā)生骨質(zhì)疏松關(guān)系密切。中醫(yī)學(xué)亦認(rèn)為督脈受損，腎陽(yáng)虛衰為脊髓損傷的主要發(fā)病機(jī)制。以上均表明腎虛在SIO發(fā)病中的重要地位。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)“腎藏精主骨生髓”理論的研究也較為深入，眾多醫(yī)家將“腎主骨生髓”理論與現(xiàn)代分子生物學(xué)的下丘腦-垂體-腎上腺軸、骨-神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)及多種細(xì)胞因子表達(dá)等聯(lián)系起來(lái)[15]。中醫(yī)“腎藏精主骨生髓”理論包括與骨代謝相關(guān)的功能，大量實(shí)驗(yàn)研究均已證實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用，神經(jīng)-骨相互作用的中斷是導(dǎo)致骨丟失的機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上均有β腎上腺素和神經(jīng)肽受體[16]，還發(fā)現(xiàn)了存在直接的腎上腺素受體介導(dǎo)的神經(jīng)-破骨細(xì)胞(neurite-osteoclastic cell)之間緊密聯(lián)絡(luò)[17]。這些研究結(jié)果從分子水平科學(xué)闡釋了“骨-神經(jīng)-內(nèi)分泌”與SIO之間的緊密聯(lián)系。研究亦發(fā)現(xiàn)，維生素D不僅參與骨代謝，還與保持肌肉力量、調(diào)節(jié)免疫力有關(guān)[18-19]，另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)“腎藏精生髓”與維生素D軸之間存在緊密聯(lián)系[20]，維生素D可視為中醫(yī)“腎藏精”物質(zhì)基礎(chǔ)，可在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮重要效應(yīng)[21]，從而詮釋了“腎藏精”的多種作用，進(jìn)而認(rèn)為維生素D 軸可作為“腎藏精”理論指導(dǎo)下運(yùn)用中醫(yī)補(bǔ)腎方藥治療腎虛相關(guān)疾病作用的潛在靶點(diǎn)。亦有研究表明維生素D可促進(jìn)小腸中鈣的吸收，調(diào)節(jié)骨骼中無(wú)機(jī)鹽的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)鈣的沉積，刺激新骨的鈣化，利于骨骼的形成，進(jìn)而防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生[22]，由此表明了腎精與骨生理關(guān)系密切。同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腎臟通過(guò)自身分泌促紅細(xì)胞生成因子(EPO)、糖皮質(zhì)激素以及體內(nèi)多種激素，為人體骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育提供物質(zhì)基礎(chǔ)[23]，進(jìn)一步證實(shí)中醫(yī)“髓養(yǎng)骨”理論。脊髓損傷后瘦素明顯增高，瘦素能有效抑制骨形成，其作用機(jī)制是通過(guò)下丘腦腹正中核的神經(jīng)元來(lái)刺激去甲腎上腺素能交感神經(jīng)系統(tǒng)，將去甲腎上腺素釋放后與β2-AR結(jié)合對(duì)成骨細(xì)胞可抑制成骨作用。其通過(guò)刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致激素分泌過(guò)多，抑制骨形成，從而加速了骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展[24]。綜上所述，均多方面證實(shí)中醫(yī)“腎藏精主骨生髓”理論與SIO發(fā)生之間的客觀性及理論聯(lián)系的科學(xué)性。

3 “補(bǔ)腎益髓”法指導(dǎo)下的SIO基礎(chǔ)與臨床研究

SIO的主要發(fā)病機(jī)制是腎虛髓減[25-26]，其防治應(yīng)從整體觀出發(fā)，靈活運(yùn)用“腎藏精，主骨生髓”理論，辨證施藥并以補(bǔ)腎為關(guān)鍵，故治以補(bǔ)腎填精生髓之法?；凇澳I主骨生髓”論治SIO，其核心思想既行補(bǔ)益腎精使得腎藏精主骨生髓之功用得以充分發(fā)揮，又循辨證論治、因證立法等傳統(tǒng)理念對(duì)人體進(jìn)行整體診病，符合“治病求本”的基本原則。

大量實(shí)驗(yàn)研究表明，補(bǔ)腎益髓中藥具有促進(jìn)骨形成、改善骨組織、促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)增殖、增強(qiáng)成骨分化及成熟[27-29]，這些作用與腎藏精生髓養(yǎng)骨理論具異曲同工之妙?，F(xiàn)代藥理研究表明[30-31]，墨旱蓮、續(xù)斷、淫羊藿、鹿角膠等單味中藥均有調(diào)節(jié)骨代謝功效，而發(fā)揮防治OP的作用。陳磊等[32]研究發(fā)現(xiàn)，續(xù)斷能增加血清中骨源性堿性磷酸酶水平，促進(jìn)骨小梁數(shù)量及厚度增加，對(duì)成骨細(xì)胞有增殖作用。張傳志等[33]研究得出淫羊藿苷可通過(guò)促進(jìn)股骨的MEG3、H19、DANCR的表達(dá)來(lái)促進(jìn)OP的治療。具有補(bǔ)腎功效中藥山茱萸能加快成骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞活性，從而影響骨代謝。實(shí)驗(yàn)研究[24]證實(shí)山茱萸提取物治療SIO大鼠，對(duì)大鼠的骨量、骨力學(xué)性能和形態(tài)計(jì)量學(xué)指標(biāo)均有明顯的影響，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，得出山茱萸提取物對(duì)SIO具有改善作用。類(lèi)似的研究，Jin等[34]在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)方劑Yukmi-jihang-tang(由熟地黃、山茱萸、土茯苓等7味中藥組成)抗骨吸收特性已被證明通過(guò)抑制酪氨酸激酶Src介導(dǎo)的磷酸化和環(huán)氧化酶的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)骨吸收。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[35]，補(bǔ)腎益髓中藥能增加SIO大鼠的骨密度、血清骨γ-羧谷氨酸(BGP)及肝磷脂mRNA的表達(dá)，降低骨唾液蛋白(BSP)的表達(dá)，延緩SIO的進(jìn)展，減少骨吸收從而達(dá)到防治SIO的目的。金匱腎氣丸由干地黃、山藥、山茱萸等藥材組成，具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)、填精益髓的功效。徐新如等[36]對(duì)100例SIO患者隨機(jī)分組，術(shù)后6個(gè)月發(fā)現(xiàn)應(yīng)力刺激聯(lián)合金匱腎氣丸組能明顯提高患者BMD值。聯(lián)合組尿羥脯氨酸(BYP)值、尿脫氧吡啶啉(DPD)值等骨代謝相關(guān)指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明應(yīng)力刺激和金匱腎氣丸均能降低損傷節(jié)段以下骨骼破骨細(xì)胞活性，從而對(duì)SIO的發(fā)生起到預(yù)防作用。二仙湯(由仙茅、仙靈脾、當(dāng)歸、巴戟天、黃柏等組成)具有溫腎陽(yáng)，補(bǔ)腎精之功，為臨床上治療OP的經(jīng)驗(yàn)方[37-39]。周興茂等[40]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)二仙湯能改善 SCI 大鼠后肢運(yùn)動(dòng)、調(diào)整肝臟、睪丸系數(shù)、降低血鈣含量，對(duì)SIO有一定的治療作用。同時(shí)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)二仙湯對(duì)SIO有一定調(diào)節(jié)作用是通過(guò)降低SCI后骨質(zhì)疏松大鼠P物質(zhì)陽(yáng)性表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[41]。曹振文[42]依據(jù)“益腎生髓”治療原則對(duì)臨床59例SIO患者，分為二仙湯治療組21例，仙靈骨葆膠囊組20例，空白對(duì)照組18例，進(jìn)行連續(xù)6個(gè)月的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二仙湯組總有效率(90.48%)顯著優(yōu)于空白對(duì)照(22.22%)組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。二仙湯組骨密度指標(biāo)較治療前顯著改善，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。得出二仙湯治療SIO療效明顯，能有效延緩骨質(zhì)疏松的進(jìn)程，顯著改善患者的臨床癥狀，無(wú)明顯的毒副作用。綜上所述，中醫(yī)以“腎藏精主骨生髓”理論為基礎(chǔ)，辨證論治，隨法選方，以“補(bǔ)腎益髓”為指導(dǎo)的治療原則在臨床應(yīng)用中療效顯著，切實(shí)達(dá)到防治SIO的效果，值得臨床推廣和借鑒。

4 總結(jié)與展望

脊髓損傷是一種嚴(yán)重的損傷，伴隨著骨量的迅速丟失，導(dǎo)致嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松[43]。隨著社會(huì)的發(fā)展，SIO的發(fā)病率也在增加，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，如何有效地治療及預(yù)防SIO成為臨床亟待解決的焦點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥的運(yùn)用與發(fā)展，中醫(yī)藥防治 SIO具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)秉承“整體觀”“辨證論治”之道，強(qiáng)調(diào)人作為有機(jī)整體的統(tǒng)一性與聯(lián)系性，從中醫(yī)“腎主骨生髓”理論對(duì)SIO病因病機(jī)的探討，到運(yùn)用“腎主骨生髓”理論干預(yù)SIO的實(shí)驗(yàn)研究，再到運(yùn)用“補(bǔ)腎益髓”法則治療SIO患者的臨床療效觀察，均印證了“腎主骨生髓”理論及“補(bǔ)腎益髓”法則在SIO防治過(guò)程中的價(jià)值及療效。雖然目前對(duì)“腎主骨生髓”理論防治SIO的研究較多，但其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。因此，今后當(dāng)強(qiáng)化腎藏精主骨生髓理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大樣本、多層次、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究，以便更好地繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥辨證施治的優(yōu)勢(shì)，將“腎主骨生髓”中醫(yī)理論體系與現(xiàn)代科學(xué)研究成果進(jìn)一步發(fā)展創(chuàng)新，為臨床預(yù)防和治療SIO開(kāi)辟新思路和新捷徑。