從“郁-熱-毒”論丹梔逍遙散對乳腺癌炎-癌轉(zhuǎn)化的影響

安思文，李 然，劉立萍

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，沈陽 110032）

乳腺癌作為一種女性多發(fā)的惡性腫瘤，嚴重威脅女性患者的生命和生存質(zhì)量[1]。乳腺癌屬于中醫(yī)“乳石癰”“乳巖”等范疇，乳巖的發(fā)生與情志抑郁相關(guān)，情志抑郁亦是乳腺癌發(fā)生的基本病因。所愿不遂、憂思郁怒致肝脾兩傷，肝氣郁滯，氣郁日久化火成毒，以致熱毒壅盛成乳巖。丹梔逍遙散（《內(nèi)科摘要》）為疏肝理脾、清熱解毒的代表方劑[2]，可以有效防治乳腺癌。從郁-熱-毒角度進一步探討丹梔逍遙散對乳腺癌患者炎-癌轉(zhuǎn)化的影響具有重要的臨床意義。

1 郁-熱-毒致病之機

明·孫一奎《醫(yī)旨緒余·氣郁脅痛論》曰：“惟不能恬澹虛無而合乎天和，是以七情一有不遂則生郁，郁久則生火，壅遏經(jīng)隧，充塞清道，而痛作矣?！盵3]清·黃元御《四圣心源·卷五雜病解上》曰：“肝氣不達，郁而生熱，傳于脾土?！鼻濉と~天士《臨證指南醫(yī)案》曰：“郁則氣滯，氣滯久則必化熱。”《傅青主女科》曰：“夫肝屬木，其中有火，舒則通暢，郁則不揚?！薄冻煞奖阕x》曰：“毒者，即火邪之盛也。”在歷代古籍中明確記載了郁、熱、毒之間的關(guān)系，情志不舒，憂思郁怒，肝脾兩傷，肝氣郁滯，郁久化熱，火盛為毒，百病叢生。

2 郁-熱-毒是乳腺癌發(fā)展的重要病因病機

中醫(yī)學(xué)認為，腫瘤屬于“積”的范疇。腫瘤生于人體內(nèi)，如石頭般堅硬，形狀不規(guī)則的稱為巖（癌）[4]，癌病的總病機可以由痰、瘀、虛、郁、毒等來概括[5]。癌病發(fā)生的開始，也是郁到達極點的時候，正為積聚、癥瘕初成之時[6]。肝主疏泄，喜條達而惡郁滯，而乳腺癌多發(fā)于憂郁積忿的中年女性。女性每因在強烈壓力刺激或遇負面情緒時，機體超出能夠承受的生理調(diào)節(jié)范圍，導(dǎo)致情志過極，氣機運化不利，使熱不得外散，郁而化熱，熱久邪毒客于機體導(dǎo)致疾病發(fā)展迅速，癌病就此產(chǎn)生，因而造成機體內(nèi)部環(huán)境惡化。乳腺癌的發(fā)生離不開“郁”，肝郁氣滯是乳腺癌患者常常并有的臨床表現(xiàn)。脾主運化，若脾失健運，中焦氣機升降失司，痰濕、瘀血及熱毒等病理產(chǎn)物在體內(nèi)產(chǎn)生，日久蘊結(jié)為癌毒，癌毒一旦在體內(nèi)滋生，則癌毒、痰瘀、熱毒搏結(jié)形成腫塊壅滯于乳房形成乳癌，瘤體瘋狂奪取精微物質(zhì)以自養(yǎng)，以致瘤體迅速生長。熱毒是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[7]，癌必夾毒而傷人，而毒作為病理產(chǎn)物始終貫穿乳腺癌發(fā)生發(fā)展的過程中[8]。乳腺癌的發(fā)病因于情志內(nèi)郁，多責(zé)之于肝脾。脾在志為思，思慮過度或所思不遂，影響氣機。肝木克脾土，脾胃失和；肝氣郁結(jié)，氣郁在里，肝郁而化火，癌毒內(nèi)生，以致熱毒凝于乳絡(luò)，影響乳腺癌發(fā)生和發(fā)展。

張景岳提出“因郁而病”“因病而郁”的觀點。其在《景岳全書·論情志三郁證治》中寫道：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也?！薄锻饪普凇吩唬骸胺蛉椴≌撸榉筷柮魑附?jīng)所司，乳頭厥陰肝經(jīng)所屬?！鼻橹臼д{(diào)作為腫瘤發(fā)生的重要病因，在乳腺癌發(fā)病中占據(jù)重要地位。情志所傷，郁而成積，致癌瘤形成。肝主情志，若情志失調(diào)，則肝郁氣滯，氣機紊亂，郁久生熱，熱盛成毒，病從內(nèi)生。中醫(yī)藥防治乳腺癌當(dāng)重視疏肝理脾，以做到“肝脾同治”，疏肝則脾安，脾主運化功能正常，氣血津液運化有常，熱毒等病理產(chǎn)物得以消除，乳腺癌的發(fā)病率下降，患者生存期得到有效延長。

3 郁-熱-毒是炎-癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵影響因素

腫瘤微環(huán)境是指圍繞并營養(yǎng)腫瘤細胞的各種基質(zhì)細胞（巨噬細胞、淋巴細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、肥大細胞等）、細胞外基質(zhì)和血管系統(tǒng)等共同構(gòu)成不同于整體“大環(huán)境”的“小環(huán)境”，是調(diào)節(jié)腫瘤潛能的重要“土壤”[9]，是腫瘤賴以生存的基石，它參與了不同癌癥的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移，包括乳腺癌[10]。腫瘤微環(huán)境在中醫(yī)學(xué)中被認為是痰凝、氣滯、血瘀和熱毒所盤踞的一個場所，而“毒”作為腫瘤發(fā)病的基本病機之一，能夠使腫瘤生炎，打破血管內(nèi)皮因子和抑制因子平衡[11]。大量流行病學(xué)研究顯示，炎癥會介導(dǎo)乳腺癌的進展，乳腺癌細胞的生長離不開其所處的腫瘤微環(huán)境，微環(huán)境中的乳腺癌細胞和周圍環(huán)境的其他細胞相互作用，通過分泌一些炎癥因子來加快惡性腫瘤的增殖速度。腫瘤細胞自身具有高度增殖的能力，而炎癥可使其增殖增強，這意味著炎癥微環(huán)境在腫瘤生長中的重要性[12]。炎癥與腫瘤間存在因果關(guān)系，在一些腫瘤中，炎癥會先于惡性腫瘤的發(fā)生，在其他情況下，致癌因素驅(qū)動腫瘤并促進炎性微環(huán)境，炎性微環(huán)境與腫瘤進展密切相關(guān)，而控制炎性微環(huán)境也是改良腫瘤微環(huán)境的重要手段。MIF 被認為是介導(dǎo)慢性炎癥與癌癥之間的橋梁，在乳腺癌組織中表達顯著升高[13]，其可促進IL-6、IL-1β 等炎癥因子的釋放[14]，通過誘導(dǎo)炎癥因子的釋放改變微環(huán)境，為腫瘤細胞創(chuàng)造有利的生存條件。而IL-6 作為銜接炎癥與腫瘤最為核心的炎性細胞因子之一，在腫瘤炎癥微環(huán)境中扮演重要角色，可以刺激乳腺癌細胞增殖[15]，其可以通過抗凋亡反應(yīng)、血管生成等信號傳導(dǎo)途徑促進腫瘤的生長。腫瘤微環(huán)境對腫瘤的發(fā)生、進展及轉(zhuǎn)移等有較大影響，對腫瘤的治療不單單是抑制腫瘤細胞生長，而是通過干預(yù)腫瘤微環(huán)境來防治腫瘤，以腫瘤微環(huán)境為靶點是防治實體瘤的一種有效策略。

清·何廉臣《重訂廣溫?zé)嵴摗ふ摐責(zé)峒词欠稹吩唬骸胺卜鼩鉁責(zé)?，皆是伏火……中醫(yī)所謂伏火證，即西醫(yī)所謂內(nèi)炎癥也?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為炎癥是機體對外界刺激的一種防御反應(yīng)，其常見癥狀表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛。中醫(yī)的熱包括西醫(yī)炎癥反應(yīng)過程，目前臨床常將西醫(yī)中的“炎癥”歸屬于中醫(yī)中的“熱毒”和“濕熱”范疇。有現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者將腫瘤炎癥歸于“癌毒”中的“熱毒”，而癌毒病機理論與腫瘤微環(huán)境關(guān)系十分密切[16]。郁-熱-毒是腫瘤生長的必要因素，而熱毒又是腫瘤發(fā)展迅速的病理基礎(chǔ)，郁-熱-毒構(gòu)成的病理微環(huán)境實際上就是誘導(dǎo)腫瘤細胞增殖分化，不斷推動腫瘤向惡性化趨勢發(fā)展的炎性微環(huán)境[17]。炎-癌的轉(zhuǎn)化是一個纏綿漫長的過程，炎癥作為惡性腫瘤進化的主要條件，可以誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，腫瘤又可以引起臟腑功能障礙，致使癌毒深潛臟腑之中，根深蒂固，膠著不清，炎癥進一步惡化，從而形成了腫瘤與炎癥的惡性循環(huán)。中醫(yī)藥抗腫瘤的優(yōu)勢不在于徹底將腫瘤消滅，而在于“改造”腫瘤生存的內(nèi)外部環(huán)境。中醫(yī)藥合理干預(yù)有助于改善乳腺癌患者機體的炎癥微環(huán)境，截斷炎與癌的轉(zhuǎn)化，延緩乳腺癌的發(fā)展進程。

4 丹梔逍遙散解郁清熱防治乳腺癌

乳腺癌的發(fā)生大多是由外邪、飲食和情志多種作用復(fù)合導(dǎo)致的[18]，基于腫瘤的致病因素和痰、瘀、虛、郁、毒等病機，通過辨證論治，采用化痰軟堅、活血化瘀、疏肝理脾及清熱解毒等治法。而郁-熱-毒作為腫瘤發(fā)展進程中不可或缺的因素，疏肝理脾和清熱解毒治法必須貫穿整個腫瘤治療過程。疏肝理脾法可緩解乳腺癌患者抑郁情緒，減少因肝氣郁結(jié)而生熱的癥狀；清熱解毒法亦可通過抑制腫瘤細胞增殖周期、減弱炎癥反應(yīng)等方面遏制腫瘤進一步惡化。

丹梔逍遙散作為疏肝理脾、清郁熱的一劑良方，在乳腺癌的治療上發(fā)揮了重要作用。明·薛已《女科撮要》曰：“乳巖屬肝脾二臟郁怒，氣血虧損，故初起小核，結(jié)于乳內(nèi)，肉色如故。其人內(nèi)熱夜熱，五心發(fā)熱，肢體倦瘦，月經(jīng)不調(diào)，用加味歸脾湯、加味逍遙散、神效瓜蔞散，多自消散?！鼻濉じ瞪皆凇肚嗄颐卦E》中記載：“人有先生乳癰，收口后不慎房事，以致復(fù)行潰爛，變成乳巖……人有左乳忽腫如桃，皮色不變，又不痛，身體發(fā)熱，形容漸瘦。人以為痰氣郁結(jié)也，誰知是肝氣之不舒乎？……治之法，不必治陽明之胃，但治肝經(jīng)之郁，自然毒消腫解矣。方用加味逍遙散?！备瞪秸J為，乳巖的形成與肝氣不舒有關(guān)，加味逍遙散可以用來解肝經(jīng)之郁，則“自然毒消腫解矣”。

丹梔逍遙散出自《內(nèi)科摘要》，是在逍遙散（《太平惠民和劑局方》)的基礎(chǔ)上加減化裁而來。方中柴胡為君藥，疏肝解郁，白芍歸肝脾二經(jīng)，滋陰柔肝；當(dāng)歸以養(yǎng)血活血，白術(shù)、茯苓、甘草益氣健脾；肝郁日久，化火生熱，故方中加牡丹皮、梔子以清解郁熱。諸藥合用共奏疏肝理脾清熱之功。丹梔逍遙散乃解郁清熱之劑，為治療肝郁脾虛內(nèi)熱的常用方劑。

臨床研究顯示，乳腺癌患者多伴有焦慮、抑郁等心理癥狀[19-20]，焦慮抑郁會導(dǎo)致機體功能紊亂、內(nèi)分泌失衡及免疫力下降等[21-22]，加速腫瘤發(fā)展。丹梔逍遙散對乳腺癌患者焦慮、抑郁癥狀有明顯改善作用，患者生活質(zhì)量得到提高，并能控制腫瘤發(fā)展，延緩患者壽命[23-24]。實驗研究表明，丹梔逍遙散對乳腺癌荷瘤裸鼠的組織生長有明顯的抑制作用，并且丹梔逍遙散中劑量組對腫瘤生長的抑制作用最為顯著，其作用機制可能與其誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡相關(guān)[25]。丹梔逍遙散在中醫(yī)藥防治乳腺癌領(lǐng)域發(fā)揮了重要的作用，使乳腺癌患者機體內(nèi)的郁熱得清，癌毒得控。

5 結(jié)語

綜上所述，郁-熱-毒是乳腺癌發(fā)生的重要因素，從疏肝理脾、清熱解毒的治法出發(fā)，運用丹梔逍遙散防治乳腺癌，使肝脾得調(diào)、郁得以疏、熱得以清、毒得以解，乳腺癌患者機體內(nèi)環(huán)境維穩(wěn)，從而提高乳腺癌患者的生存質(zhì)量。中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)藥，在防治腫瘤領(lǐng)域占據(jù)一定地位。中醫(yī)藥在治療乳腺癌過程中通過辨證施治，針對不同證型的乳腺癌采取不同的治則治法，體現(xiàn)出中醫(yī)藥治療的核心與特色，即以調(diào)節(jié)乳腺癌患者機體內(nèi)環(huán)境的方式，起到多靶點的作用。這些理念與治法是西醫(yī)沒有的且無法替代的。中醫(yī)藥同樣可以彌補西醫(yī)治療乳腺癌過程中所產(chǎn)生的體質(zhì)虛弱、免疫力下降等放化療毒副反應(yīng)，可達到增強體質(zhì)、減輕癥狀、緩解毒副反應(yīng)、阻止惡病質(zhì)進程的目的，以接近更“自然”的方式緩解病情，延長患者生存時間，提高生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在防治乳腺癌方面不僅具有歷史意義，而且具有重要的現(xiàn)實意義，應(yīng)當(dāng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥抗腫瘤的作用與優(yōu)勢，為中醫(yī)藥防治乳腺癌提供更廣泛的研究思路。