針灸治療脊髓損傷機(jī)制研究進(jìn)展

田 玉，張志禹，張 興，李 鐵*

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，長春 130117；2.蘇州大學(xué)附屬高郵醫(yī)院，江蘇 揚(yáng)州 225600 ）

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是由各種原因引起的脊髓結(jié)構(gòu)、功能損害，造成損傷水平以下正常運(yùn)動(dòng)、感覺、自主功能障礙的一種疾病。近年來，我國已成為脊髓損傷高發(fā)國家，尤其在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，如北京和上海等地，脊髓損傷的發(fā)病率大約為60/100萬人，且呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]。脊髓損傷及其繼發(fā)損害嚴(yán)重影響患者的健康和生活，并給家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)[3]。因此脊髓損傷的治療也成為醫(yī)療領(lǐng)域所要攻克的重要問題。

外傷是脊髓損傷最直接的原因，脊髓損傷是一個(gè)動(dòng)態(tài)性的病理過程，初期會(huì)引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)、纖維水腫，血管受損后，血管壁損傷而血液滲出導(dǎo)致微循環(huán)障礙，隨后神經(jīng)細(xì)胞軸索開始退化、凋零甚至壞死，并由膠質(zhì)細(xì)胞激活替代。目前臨床上，針灸療法可以有效的治療脊髓損傷及其并發(fā)癥，但其機(jī)制并不明確，故本文將近10 年來針灸治療脊髓損傷的作用機(jī)制進(jìn)行整理與總結(jié)。

1 抑制功能神經(jīng)細(xì)胞凋亡

神經(jīng)細(xì)胞凋亡是引起脊髓繼發(fā)性損傷的重要病理機(jī)制[4]，脊髓損傷后由于軸突損傷導(dǎo)致營養(yǎng)供給中斷，造成神經(jīng)細(xì)胞凋亡，而凋亡的神經(jīng)細(xì)胞阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)通路，從而導(dǎo)致脊髓繼發(fā)性損傷的發(fā)生，因此抑制功能細(xì)胞凋亡對(duì)脊髓損傷的恢復(fù)有很好的促進(jìn)作用。CHOI D C 等[5]證明了針灸療法可對(duì)脊髓損傷后的神經(jīng)起到保護(hù)作用，針刺可以減輕神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡細(xì)胞的死亡，從而改善脊髓損傷后的功能恢復(fù)。針刺后的神經(jīng)保護(hù)作用部分是通過抑制炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞激活來介導(dǎo)的，并且驗(yàn)證了針刺可以作為治療人類急性脊髓損傷的治療工具。更有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，針刺抗細(xì)胞凋亡作用的機(jī)制與一系列下游信號(hào)通路和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。而電針能通過激發(fā)抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)、抑制促凋亡蛋白Caspase-3、Bax、PARP以及BNIP3 的表達(dá)，從而抑制脊髓神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，重塑脊髓[6-8]，其中督脈電針可以更有效地抑制細(xì)胞凋亡水平。

2 改善脊髓損傷區(qū)域微環(huán)境

2.1 降低內(nèi)皮素及血栓素A2含量 內(nèi)皮素（endothelin，ET）是一種具有強(qiáng)烈血管收縮作用的21 個(gè)氨基酸殘基的生物活性多肽，除內(nèi)皮細(xì)胞外還可在多種組織合成，具有調(diào)節(jié)血管張力的作用。血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）是血小板花生四烯酸的代謝物，主要由血小板和白細(xì)胞分泌，具有高效收縮血管和促血小板聚集的作用。有學(xué)者研究表明，在SCI 初期，電針華佗夾脊穴可有效抑制ET 和TXA2 合成，從而改善損傷區(qū)脊髓組織的微循環(huán)及其缺血缺氧狀態(tài)，阻斷微血管內(nèi)血栓形成或栓塞，阻止損傷脊髓組織進(jìn)一步損害的發(fā)生，有利于神經(jīng)元再生[9]。

2.2 抑制炎癥反應(yīng) 在脊髓繼發(fā)性損傷階段，浸潤性白細(xì)胞由先天性免疫反應(yīng)引起損傷區(qū)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這些炎癥細(xì)胞大量釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致軸突和神經(jīng)元的損傷[10]。在脊髓損傷中，炎癥免疫反應(yīng)可形成完全相反的作用，其中M1、M2 型巨噬細(xì)胞尤為顯著，一般來說，M1 是有害的，而M2 是保護(hù)性的。而調(diào)節(jié)M1 和M2 巨噬細(xì)胞的極化在一定程度上可影響炎癥應(yīng)答[11-12]。電針可以抑制M1 巨噬細(xì)胞極化，抑制促炎因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的分泌，加快M2型巨噬細(xì)胞的極化，促進(jìn)抑炎因子IL-10 的分泌，減輕炎癥反應(yīng)。JIANG S H 等[13]實(shí)驗(yàn)證明針刺可減少SCI 大鼠包括IL-1、IL-6、TNF-α 等炎性細(xì)胞因子表達(dá)。同時(shí)針刺可對(duì)大鼠脊髓損傷后起到神經(jīng)保護(hù)和背側(cè)神經(jīng)元功能恢復(fù)的作用，尤其是對(duì)水溝和風(fēng)府的電針刺激可以極大地促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，這可能是與電針?biāo)哂械目寡趸?、抗炎和抗凋亡作用有關(guān)。

2.3 加快水腫消退，改善微循環(huán) LEE J H 等[14]研究表明電針可有效抑制水腫和痛覺過敏的發(fā)展，并發(fā)現(xiàn)角叉菜膠誘導(dǎo)的外周炎癥后2 Hz 電針不能誘導(dǎo)脊髓中COX-1 和COX-2 的表達(dá)。此外，前列腺素E（2）的合成在外周和脊髓傷害感受區(qū)域中通過2 Hz EA 處理被部分抑制。CHOI B T 等[15]對(duì)炎癥動(dòng)物模型的雙側(cè)足三里和三陰交分別施用2、15、120 Hz 頻率的電針進(jìn)行刺激，發(fā)現(xiàn)電針刺激可強(qiáng)烈抑制由CFA 注射誘導(dǎo)的后爪的水腫和機(jī)械敏感性。總之，電針治療是通過調(diào)節(jié)外周和中樞傷害感受部位中COX-2 表達(dá)來緩解炎性水腫和痛覺過敏的有效療法。王延雷等研究證明電針可顯著提高受損脊髓局部血流量，改善損傷部位的循環(huán)和組織的新陳代謝，促進(jìn)損傷脊髓功能恢復(fù)[16-17]。

3 促進(jìn)軸突細(xì)胞延伸及神經(jīng)纖維再生

針刺可以通過調(diào)節(jié)損傷神經(jīng)組織局部的神經(jīng)膜細(xì)胞，促使神經(jīng)生長因子的分泌，從而促進(jìn)脊髓神經(jīng)元的修復(fù)與再生[18]。PENG B 等[19]探討電針對(duì)SCI模型大鼠干預(yù)的分子機(jī)制，結(jié)果表明電針可有效改善SCI 大鼠的后肢運(yùn)動(dòng)來促進(jìn)神經(jīng)軸突再生。同樣，CORONA E C 等[20]以50 Hz 頻率的電針治療SCI 大鼠，50 Hz 電針處理可誘導(dǎo)SCI 大鼠通過PBSt 調(diào)節(jié)刺激誘發(fā)的Gs-VRP 的突觸前抑制的恢復(fù)與后者一致，可以認(rèn)為50 Hz 電針刺激抑制了SCI 大鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的超興奮性，電針通過誘導(dǎo)內(nèi)源性NT-3 促進(jìn)脊髓損傷后MSCs 的分化和神經(jīng)纖維的再生，電針和MSCs 聯(lián)合移植可以改善癱瘓后肢的部分功能。LI Y F 等[21]通過熒光紅（fluorescein red，F(xiàn)R）逆行示蹤技術(shù)顯示甲強(qiáng)龍+電針+羊膜上皮細(xì)胞移植治療脊髓損傷能夠一定程度上恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，從而促進(jìn)神經(jīng)纖維再生。

4 討論

針灸療法自上世紀(jì)80 年代即用于臨床治療脊髓損傷，其療效得到普遍認(rèn)可和證實(shí)。臨床中常用的針刺手法一般為毫針刺法和電針法。其治療脊髓損傷的機(jī)制主要有：由于針刺所具有的抗凋亡、抗炎以及抗氧化作用，因此可對(duì)未受損神經(jīng)及脊髓組織產(chǎn)生保護(hù)作用，為受損神經(jīng)元神經(jīng)修復(fù)提供物質(zhì)保障，尤其是對(duì)水溝和風(fēng)府的電針刺激可以極大地促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)脊髓植物神經(jīng)，對(duì)受損神經(jīng)元的基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)整；針刺督脈或夾脊穴可刺激調(diào)節(jié)脊髓植物神經(jīng)，減輕脊髓損傷部位黏連水腫，亦可增加病損組織的血氧供應(yīng)，促進(jìn)新陳代謝，激活神經(jīng)細(xì)胞，中樞干擾效應(yīng)鎮(zhèn)痛，釋放腦啡肽達(dá)到鎮(zhèn)痛作用；電針可以促進(jìn)受損傷的中樞神經(jīng)元存活及其軸突再生，使其神經(jīng)通路進(jìn)行再生，從而恢復(fù)脊髓功能。以上機(jī)制相互聯(lián)系、相互影響，通過改善脊髓損傷部位微環(huán)境從而達(dá)到防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)神經(jīng)元再生以及軸突和髓鞘重塑，改善脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)功能的目的。

總之，在未來的研究中，應(yīng)更多地關(guān)注針灸對(duì)于抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)神經(jīng)纖維再生方面研究，雖然目前有些機(jī)制尚未明確，但隨著研究的不斷深入，會(huì)為今后在使用針灸治療脊髓損傷的相關(guān)疾病中提供一個(gè)新思路。