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    苦參素藥理活性研究進(jìn)展

    2021-03-27 02:46:22姚剛陳芳殷玉婷華潤(rùn)江中制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司南昌0096浙江省杭州市富陽(yáng)區(qū)婦幼保健院杭州400江西中醫(yī)藥大學(xué)南昌0004
    江西中醫(yī)藥 2021年12期
    關(guān)鍵詞:苦參素乙型肝炎纖維化

    ★ 姚剛 陳芳 殷玉婷(.華潤(rùn)江中制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司 南昌 0096;.浙江省杭州市富陽(yáng)區(qū)婦幼保健院 杭州 400;.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 0004)

    苦參素(oxymatrine,OMT)是從豆科屬植物苦參(Sophora flavescensAit.)或者平科廣豆根(Sophora subprostrataChunetT.Chen)中分離的生物堿??鄥⒕哂星鍩嵩餄竦墓πВ?],用于心律失常、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病等疾病治療[2]?,F(xiàn)代研究表明苦參具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗病原微生物、抗心律失常、解熱等藥理作用,OMT是其主要活性成分。近年來(lái),研究人員對(duì)OMT進(jìn)行了深入研究,現(xiàn)對(duì)苦參素藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為苦參素的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

    1 抗炎作用

    OMT對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎及乳腺炎等有良好的作用。研究發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT信號(hào)通路通過(guò)促炎癥反應(yīng)和活化T細(xì)胞參與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制??鄥⑺乜娠@著降低2.5 %葡聚糖硫酸鈉所致的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸炎癥損傷、組織水腫和腺體損傷,與抑制PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)到有關(guān)[3]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常見(jiàn)治療方法通常是免疫抑制劑,然而長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物可能會(huì)產(chǎn)生大量不良反應(yīng)。Treg和Th17細(xì)胞之間的失衡在RA的免疫發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要[4]。OMT在抑制大鼠的滑膜炎癥和軟骨破壞同時(shí),通過(guò)下調(diào)T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子、上調(diào)叉頭轉(zhuǎn)錄因子3(Foxp3),增強(qiáng)Treg細(xì)胞的分化并抑制Th17細(xì)胞[5]。作為參與免疫和炎癥諸多基因的多效性調(diào)節(jié)劑,NF-κB與MAPKs信號(hào)通路也參與了乳腺炎的發(fā)?。?]。OMT可明顯減輕LPS誘導(dǎo)的乳腺損傷,抑制NF-κB信號(hào)通路中NF-κBp65和IκB的磷酸化,并減少M(fèi)APKs信號(hào)通路中p38,細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)和C-Jun氨基末端激酶(JNK)的磷酸化[13]。由以上得出總結(jié),OMT的抗炎機(jī)制可能是抑制PI3K/AKT、NF-κB和MAPKs等信號(hào)通路,或調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

    2 抗腫瘤作用

    抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是治療癌癥的有效的方法之一。OMT具有抑制增殖的能力,并通過(guò)激活線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[7]。其和5-氟尿嘧啶協(xié)同抑制HCC細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G0/G1期停滯,并在體外和體內(nèi)降低致瘤性,其協(xié)同作用的可能機(jī)制是由OMT誘導(dǎo)的活性氧簇(ROS)過(guò)量產(chǎn)生的ERK而實(shí)現(xiàn)的[8]。

    結(jié)腸直腸癌(CRC)腫瘤組織上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)與預(yù)后不良有關(guān),而NF-κB在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中也起著不可或缺的作用[9],OMT可明顯抑制NF-κB p65的表達(dá),表明其可通過(guò)調(diào)節(jié)EMT降低NF-κB信號(hào)通路的活化并抑制了CRC侵入[10]。

    OMT可降低EGFR-Akt-細(xì)胞周期蛋白D1信號(hào)通路,該通路與人類非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),OMT具有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)通路抑制劑的類似作用,推測(cè)其可能是一種新型NSCLC治療劑[11]。實(shí)驗(yàn)表明PI3K/Akt/mTOR通路與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移形成的控制密切相關(guān)[12]。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OMT與奧沙利鉑聯(lián)合用藥,比單獨(dú)使用奧沙利鉑更有效地抑制細(xì)胞活力,其協(xié)同作用是通過(guò)抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)的。

    HPV16 E7在宮頸癌的發(fā)展中起重要作用。而OMT可降低HPV16 E7的mRNA和蛋白水平。由于HPV16 E7的表達(dá)與CaSki細(xì)胞的增殖和凋亡密切相關(guān),不同種濃度的OMT用于治療宮頸癌細(xì)胞系CaSki細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)宮頸癌CaSki細(xì)胞體外和體內(nèi)增殖和凋亡。推測(cè)OMT可通過(guò)下調(diào)HPV16E7的表達(dá)抑制CaSki細(xì)胞的增殖和增殖[13]。因此,研究者認(rèn)為OMT可以發(fā)展成宮頸癌治療的潛在預(yù)防和治療候選者。

    OMT也可誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡,提示其可能是一種很有前途的胰腺癌治療方法。Bcl-2家族在半胱氨酸蛋白酶的激活和主導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用[14]。在這項(xiàng)研究中,依賴性O(shè)MT誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞通過(guò)增加Bax表達(dá)和降低Bcl-2和Bcl-xS表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞色素釋放細(xì)胞溶膠,然后激活caspapse-3最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。因此,OMT通過(guò)促進(jìn)促凋亡細(xì)胞表達(dá)與抑制抗凋亡細(xì)胞表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。

    3 抗病毒作用

    柯薩奇病毒B3(CVB3)是一種腸道病毒,屬小核糖核酸病毒科,是誘導(dǎo)心肌炎的最常見(jiàn)病原體[15]。OMT和類似化合物在體外和體內(nèi)均具有抗CVB3功能,研究證實(shí)0.2 mg/mL 的OMT在體外細(xì)胞顯示出最大的保護(hù)作用,用其治療病毒性心肌炎模型的小鼠,可明顯的減少心肌炎的嚴(yán)重程度[16]。

    乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制不明確,普遍認(rèn)為乙型肝炎病毒(HBV)感染人體后并不會(huì)直接損傷肝細(xì)胞,而是在機(jī)體內(nèi)持續(xù)復(fù)制、感染,導(dǎo)致免疫損傷[17]。由HBV持續(xù)復(fù)制引起的慢性重型乙型肝炎中,有學(xué)者根據(jù)兩次損傷學(xué)說(shuō)提出慢性乙型肝炎可能與CD4/CD8比值失調(diào)有著緊密關(guān)系[18]。在探究泛昔洛韋聯(lián)合OMT對(duì)慢性重型乙型病毒性肝炎患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響中[19],對(duì)照組給予泛昔洛韋,研究組在此基礎(chǔ)上加OMT,治療一個(gè)療程。研究組治療后CD3+、CD4+、CD4/CD8顯著升高,且CD4/CD8比值逐漸趨于正常。說(shuō)明泛昔洛韋聯(lián)合OMT能抑制T淋巴細(xì)胞亞群失衡來(lái)防止肝炎的發(fā)生。Toll樣受體9(TLR9)參與了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和其他炎癥反應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),OMT不僅可以增強(qiáng)TLR9信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子表達(dá),同時(shí)也能激活TLR9信號(hào)功能,誘導(dǎo)IFN-γ合成與釋放,從而產(chǎn)生抗肝炎作用[18]。

    4 抗肝纖維化

    肝纖維化是因膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成增多,且其降解相對(duì)減少,兩者之間動(dòng)態(tài)平衡被打破,以致過(guò)多ECM沉積于肝內(nèi)最終引起肝纖維化[19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)OMT改善肝纖維化效果較好。OMT可顯著降低乙型肝炎患者血清透明質(zhì)酸(HA)與層粘連蛋白(LN)含量[20];降低乙型肝炎病毒肝硬化失代償期患者TGF-β1的表達(dá)[21];調(diào)節(jié)患者體內(nèi)Th17/Treg免疫失衡[22]。

    實(shí)驗(yàn)研究表明,OMT可以有效減輕CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化,該作用與抑制CCl4誘導(dǎo)的促炎因子及促纖維化細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α表達(dá)、促進(jìn)抗炎因子和抗纖維化因子如白介素(IL)-10表達(dá)有關(guān)。也有研究表明,OMT能抗大鼠體內(nèi)肝纖維化,主要通過(guò)減少LPS在大鼠體內(nèi)的含量、降低IL-6促炎因子和高遷移率族蛋白1(HMGB1)的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)[23]。在體外試驗(yàn)中,OMT抑制TLR4和Bcl - 2的表達(dá)其下游的促炎性細(xì)胞因子,降低了巨噬細(xì)胞中HMGB1和TGF-β1的水平。繼而進(jìn)一步促進(jìn)Bambi表達(dá),抑制由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的HSC的活化TGF-β1過(guò)程[24]。

    5 心臟保護(hù)作用

    OMT具有防治慢性心力衰竭的作用。對(duì)異丙腎上腺素所致慢性心力衰竭大鼠,OMT可改善心室肥大和功能障礙、減弱缺血引起的心肌損傷和室性心律失常[25-26]??煞乐棺园l(fā)性高血壓大鼠心室重塑,心肌肥厚和心臟纖維化[27]。對(duì)于多柔比星誘導(dǎo)心臟毒性,OMT能有效保護(hù)大鼠心臟,降低氧化應(yīng)激,從而減少細(xì)胞凋亡和隨后心肌結(jié)構(gòu)的變化,表明OMT具有顯著的心肌保護(hù)作用。

    6 降血糖作用

    研究發(fā)現(xiàn),OMT能增加高脂飲食和鏈誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清中的胰高血糖素樣肽(GLP-1)水平,這可能是其增加胰島素分泌和改善胰島β細(xì)胞功能治療糖尿病的潛在機(jī)制[28]。細(xì)胞內(nèi)通過(guò)胰島素誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT-4)易位至質(zhì)膜并促進(jìn)胰島素,并刺激葡萄糖攝取。在糖尿病中,由于胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損,GLUT-4的表達(dá)和轉(zhuǎn)位減少。有研究首次證明OMT增加了骨骼肌中GLUT-4的含量,從而可以改善葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),為其從這一角度治療糖尿病提供了可能[29]。

    目前國(guó)內(nèi)外對(duì)OMT的研究很多,成果頗為豐富。本文對(duì)OMT的藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié),為后續(xù)研究提供依據(jù)。OMT對(duì)不同疾病的炎癥反應(yīng)有良好的抑制作用,抗腫瘤、抗病毒和抗肝纖維化,表明OMT是一種藥理作用廣泛的天然物質(zhì),具有良好的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用前景。

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