枳殼、枳實胃腸動力作用及其機制的研究概況

★ 鐘民勇 喬日發(fā) 魏飛亭 張敏 楊武亮 袁金斌（江西中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 330004）

［關(guān)鍵字］枳實；枳殼；胃腸動力作用；綜述

枳殼、枳實為常用中藥，最早記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》中，均名為枳實。枳殼第一次區(qū)別于枳實是在《新修本草》中。2015年版《中國藥典》中記錄二者均來源于蕓香科酸橙Citrus aurantiumL.及其變種，化學成分有黃酮類、生物堿類、香豆素類、揮發(fā)油和微量元素等［1］。研究顯示兩者胃腸道作用的主要有效成分有辛弗林等生物堿類、橙皮苷等黃酮類、檸檬烯等揮發(fā)油［2-4］。近些年，國內(nèi)外對枳實、枳殼的藥理作用研究的更為深入，本文就其胃腸動力學的研究進行綜述，以期為枳實、枳殼更深入的研究提供參考。

1 枳殼、枳實對胃腸動力的影響

1.1 對胃腸激素的影響 胃腸激素包含胃腸肽和腦腸肽，主要有血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、瘦素（leptin，LEP）、生長抑素（somatostatin，SS）、胃泌素（gastrin，GAS）、胃動素（motilin，MTL）、P物質(zhì)、5-羥色胺、促生長激素（ghrelin）、饑餓激素等［5-6］，主要生理功能是調(diào)節(jié)胃腸運動、其他激素的釋放和食欲等。其中GAS、MTL、P物質(zhì)等是興奮性胃腸激素［7］，在正常情況下，胃腸道功能的調(diào)節(jié)是興奮性和抑制性胃腸肽共同作用完成的。

有研究顯示，枳實能夠提高胃腸道平滑肌神經(jīng)叢P物質(zhì)的含量，且P物質(zhì)能夠直接作用于胃腸道平滑肌，故枳實可能是通過P物質(zhì)來調(diào)節(jié)胃腸動力［8］。枳實橙皮苷能夠增加胃排空率和小腸推進率，其可能的機制是增加MTL的釋放，從而改善功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D），促進胃腸動力［9］。Jiang Y等［10］給正常大鼠灌胃枳實水提物，發(fā)現(xiàn)枳實能夠通過改變大鼠胃腸道5-羥色胺和VIP的表達水平，增強胃腸動力。張明智等［6］發(fā)現(xiàn)中藥枳實橙皮苷能夠增加胃、腸、腦中的促生長激素的表達水平，進而增加促生長激素在血清中的含量，這可能是橙皮苷能夠明顯改善FD大鼠胃腸動力的作用機制。唐明等［11］研究顯示枳實能夠明顯調(diào)節(jié)腦梗塞急性期大鼠的MLT和GAS在血漿中的含量，且對MLT的調(diào)節(jié)強于西咪替丁。辛弗林能夠顯著提高胃泌素和辛?；囸I激素的含量，更好的促進胃腸蠕動［12］。安朋朋等［13］研究發(fā)現(xiàn)枳實能夠通過降低血清中VIP、MTL的含量，進而改善腦梗死大鼠急性期的胃腸動力。

祝婧等［14］比較了枳殼生品、蜜制、麩炒對FD大鼠胃腸道功能的影響，發(fā)現(xiàn)三者低劑量組對FD大鼠血清VIP、MLT的含量均具有顯著影響，其中麩炒枳殼的效果高于其他兩者；三者高劑量組對FD大鼠血清VIP、MLT的含量調(diào)節(jié)不佳。

1.2 對胃腸道酶的影響 乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）是胃腸道重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，與多種胃腸運動有密切的聯(lián)系，其可以興奮胃腸道平滑肌，并且能夠使得胃腸激素分泌增加等，可以通過評估乙酰膽堿酯酶（acetyl cholinesterase， AChE）的活性來記錄ACh的產(chǎn)生水平。有研究表明，枳實能顯著增強化療大鼠AChE活性，從而增加胃腸道組織的ACh的釋放，使得膽堿能神經(jīng)的興奮性提高，這可能是枳實改善化療大鼠胃腸功能的機理之一［15］。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是胃腸道主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與胃腸運動調(diào)控并與胃腸病理密切相關(guān)。NO作用于胃腸道平滑肌細胞，增加環(huán)鳥苷酸的含量，使游離Ca2+濃度下降，從而松弛胃腸道平滑肌。改變幽門的運動節(jié)律、抑制胃腸道平滑肌收縮也可能是NO致使胃腸運動減慢的機制?？梢酝ㄟ^評估一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性來記錄NO的產(chǎn)生水平。有研究顯示枳實能夠改善化療大鼠胃腸功能的可能機理之一是減少小鼠NOS的表達，進而減少NO的釋放［15］。

1.3 對Cajal間質(zhì)細胞的影響 Cajal間質(zhì)細胞（interstitial cellsof caja， ICC）是一種廣泛存在于胃腸神經(jīng)系統(tǒng)具有獨立功能的特殊細胞，是胃腸活動的起搏細胞，在胃腸活動中有著至關(guān)重要的作用，如調(diào)節(jié)胃腸活動發(fā)生時間、頻率以及胃腸道慢波電位產(chǎn)生和傳播等［16］。因此，ICCs的位置、數(shù)量及形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化等異常均會導致胃腸動力障礙。有研究表明c-kit基因與其天然配體干細胞生長因子（stem cell factor，SCF）結(jié)合后，組成SCF/c-kit信號轉(zhuǎn)導通路，在調(diào)控ICCs的生長發(fā)育、增殖分化以及結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定有著重要作用［17］。

有研究顯示，枳實通過提高FD大鼠c-kit和SCF的表達水平，啟動SCF/c-kit信號通路，進而增加ICCs的數(shù)量且改善其超微結(jié)構(gòu)，從而改善FD大鼠胃腸活動［18］。長期高劑量服用枳殼生品能夠顯著降低正常大鼠胃腸道c-kit和SCF的表達水平，導致ICCs的數(shù)量和功能改變，致使正常大鼠腸燥便秘；麩炒和蜜麩炒兩種炮制方法均能減弱枳殼生品產(chǎn)生的抑制性，且蜜麩炒的降燥能力強于麩炒，即蜜麩炒和麩炒枳殼均能改善結(jié)腸慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）［19］。仇莎［20］發(fā)現(xiàn)枳實改善胃腸Cajal間質(zhì)細胞的結(jié)構(gòu)與功能可能是其調(diào)節(jié)腦梗塞急性期大鼠的胃腸功能的主要機制之一。

1.4 對胃腸道平滑肌的影響

1.4.1 對胃腸電活動的影響胃腸慢波電位是消化道所特有的電變化，其不直接引發(fā)平滑肌的收縮，但能引起動作電位，故稱其為胃腸道平滑肌的起步電位。有研究表明枳實可以增加小腸平滑肌中Ca2+的濃度，誘發(fā)移行性綜合肌電（migrating myoelectric complex，MMC）Ⅱ相提前出現(xiàn)，使其時程相對延長，周期和Ⅰ相時程相對縮短，最終增強小腸平滑肌的收縮［21］。枳實能增強腸平滑肌的階段性收縮和張力，縮短I期和整個周期的持續(xù)時間，并延長Ⅱ期的持續(xù)時間，且阿托品抑制枳實的增強作用，從而延長了Ⅱ期和整個周期的持續(xù)時間，在階段Ⅱ、階段Ⅲ和總體周期中，減少每個群集的峰值數(shù)量和每分鐘的峰值數(shù)量，并縮短第四階段，說明枳實對小腸電活動的增強作用可能與毒蕈堿受體有關(guān)［22］。枳實能使大鼠胃腸MMC周期內(nèi)的鋒電位數(shù)增多，相對延長MMC的時程，從而使大鼠胃腸道平滑肌的收縮強度增強和收縮持續(xù)時間延長，達到改善胃腸動力的效果［8,23］。

1.4.2 對胃排空和腸推進的影響胃排空率和腸推進率是測定藥物對胃腸動力影響的兩個指標。有研究顯示，枳殼水煎劑增加小鼠腸推進率的效果非常明顯,但對兔離體腸平滑肌則多呈抑制作用，且其炮制品的抑制作用更強［24］。枳實揮發(fā)油對大鼠離體小腸平滑肌和小鼠腸道推進作用均呈現(xiàn)抑制作用［25］。枳殼水煎劑及辛弗林能夠增加正常小鼠腸推進率，但是不影響胃排空功能［26］。滕建業(yè)［4］通過半固體糊胃排空法和腸推進法證明枳實揮發(fā)油檸檬烯和黃酮類柚皮苷均能顯著的增加正常小鼠的胃排空率和小腸推進率，且揮發(fā)油強于黃酮類的作用。Huang W等［27］通過體外實驗表明，水合橙皮內(nèi)酯對離體大鼠空腸振幅有明顯的劑量依賴性刺激作用；通過體內(nèi)實驗表明，當急性灌胃時，水合橙皮內(nèi)酯和枳實以劑量依賴的方式促進腸轉(zhuǎn)運和胃排空。Zhang Y等［28］研究了枳殼對腸轉(zhuǎn)運、胃排空及體外空腸收縮活性的影響，發(fā)現(xiàn)枳殼可以使大鼠腸轉(zhuǎn)運率增大、胃排空加速、空腸的收縮幅度增加，而且大鼠空腸收縮平均波幅明顯高于離體空腸收縮平均波幅。易徐航等［29］研究發(fā)現(xiàn)枳實水煎液能夠使正常小鼠的小腸推進率增大，且與劑量呈正相關(guān)；柚皮苷和新橙皮苷配伍方能顯著增加正常小鼠的腸推進率。枳實黃酮類化合物通過提高小腸推進速率促進胃腸運動，說明黃酮類化合物是治療胃腸道疾病的有效成分［30］。揮發(fā)油及生物堿兩者均可以使得正常小鼠的小腸推進率增加和胃排空率減少；枳實水煎液、揮發(fā)油以及生物堿三者均能顯著增加阿托品所致胃腸道功能紊亂小鼠的胃排空率和小腸推進率［31］。

2 枳殼、枳實的其他胃腸道作用

幽門螺旋桿菌是一種革蘭氏陰性菌，其感染易致慢性胃炎、消化道潰瘍及胃癌等。有研究顯示，枳實能夠顯著的殺滅胃幽門螺旋桿菌，且隨著濃度的增大，殺菌作用越強［32］。

枳實馬爾敏和川陳皮素在10～50 mg/kg劑量范圍內(nèi)均有劑量依賴性的抑制乙醇誘導的胃出血性損傷的發(fā)生，其機理可能是維持了黏膜屏障的完整性和抑制了胃腸的活動［33］。枳實新橙皮苷可以顯著的抑制乙醇誘導的胃黏膜損傷，并使黏液含量增加，且可顯著降低幽門結(jié)扎大鼠胃分泌量和胃酸排出量，提高ph值，故新橙皮苷可能對胃炎有治療或保護作用［34］。唐明等［35］研究發(fā)現(xiàn)枳實能夠減輕腦梗死急性期大鼠胃黏膜的損傷，且對其他損害胃組織的因素可能也有影響。有研究表明，枳實中橙皮苷等能夠通過增加環(huán)氧合酶-2的表達和胃DNA的斷裂來改善由消炎痛導致的大鼠胃潰瘍癥狀［36］。枳實揮發(fā)油β-月桂烯組分作為胃和十二指腸潰瘍抑制劑，可能與超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、谷胱甘肽還原酶（glutathione reductase，GR）和總谷胱甘肽在胃組織的活性改變有關(guān)，且胃黏膜防御因子水平的升高也增強了β-月桂烯的抗?jié)兓钚裕?7］。

3 小結(jié)

枳實和枳殼均為理氣中藥，具有悠久的用藥歷史，藥理作用也較為廣泛，在抗炎、抗氧化、抗癌、保肝、心血管疾病、免疫調(diào)節(jié)、胃腸道等多方面均有藥效，尤其在胃腸道方面的作用研究有了一定的進展。

通過文獻整理發(fā)現(xiàn)，不同采收期枳實對正常小鼠胃腸道的促進作用有差異［38］；單成分與多成分的不同對胃腸道的影響也不同，兩者配伍效果大于單成分用藥［4］；不同的炮制方式對胃腸道的作用也是不同［14］。枳實和枳殼對胃腸道平滑肌既有興奮作用，也有抑制作用，主要體現(xiàn)在動物胃腸道平滑肌在體和離體的區(qū)別［25］，造成此現(xiàn)象的原因可能有藥物濃度、動物種屬差異以及胃腸道存在的環(huán)境不同有關(guān)。

目前枳實和枳殼很多藥理作用及復方協(xié)同增效的機制研究尚淺，最佳采收期和最好炮制方法的確定也需要進行更深層次的研究，這對中藥枳實和枳殼的發(fā)展和臨床應(yīng)用具有重要的意義。