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    Drebrin 參與樹突棘發(fā)育及認知功能形成的研究進展

    2021-03-26 20:58:51
    中國醫(yī)藥導報 2021年4期
    關鍵詞:肌動蛋白可塑性樹突

    謝 梅 徐 平

    遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,貴州遵義 563000

    認知功能是大腦接受外界刺激后加工處理獲取有效信息的過程,包含記憶、語言、執(zhí)行和理解等。突觸可塑性在神經(jīng)系統(tǒng)學習與記憶的認知過程中起著重要作用,而樹突棘是大腦發(fā)揮其認知功能的關鍵場所,其形態(tài)變化和發(fā)育嚴重影響大腦行使高級功能的能力,其中位于樹突棘的Drebrin 能夠特異性結合神經(jīng)元肌動蛋白,參與樹突棘和突觸可塑性動態(tài)變化過程,故與大腦認知功能密切相關。深入探討Drebrin 樹突棘發(fā)育及認知功能的關系,可能有利于將來對認知功能障礙疾病的治療和預防提供新靶點,本文就此進行綜述。

    1 Drebrin 的生物特性

    Drebrin 是一個分子量約為120 000 D 的單體蛋白,目前研究發(fā)現(xiàn)其主要包含N-末端肌動蛋白解聚因子同源結構域(N-terminal actin-depolymerizing factor homology,ADF-H)、卷曲螺旋結構域(coiled-coil,CC)和羧基尾部,分為Drebrin E 和Drebrin A,當Drebrin中插入ins2 序列后,Drebrin E 逐漸被Drebrin A 替代,其中與肌動蛋白結合的區(qū)域是CC 結構域,ADF-H區(qū)域可與組蛋白標記閱讀器ZMYND8 相互作用,羧基尾部則與突觸后支架蛋白Homer 結合參與興奮性突觸的樹突棘穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用[1]。Homer 是突觸后致密區(qū)(postsynaptic density,PSD)中最豐富的支架蛋白之一,當Homer 四聚體化和磷酸化后,可特異性結合Drebrin,加強Drebrin 與肌動蛋白的結合,誘導神經(jīng)元樹突棘的絲狀偽足形成[2]。最近報道Drebrin 的ADF-H 結構域還能與Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的β 亞基結合(CaMKⅡβ),參與調(diào)節(jié)CaMKⅡβ 在樹突棘中的定位[3]。

    2 樹突棘、認知功能與Drebrin 的關系

    2.1 Drebrin 參與樹突棘形成

    樹突棘是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸發(fā)生的重要場所,突觸連接強度直接影響神經(jīng)元的交流,其形態(tài)與突觸活動密不可分,包含細長型、蘑菇型、短粗型及絲狀偽足。有研究發(fā)現(xiàn),與正常人比較,有認知功能障礙的阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的瘦長型和蘑菇型的樹突棘數(shù)量明顯減少[4]。樹突棘的結構和功能直接影響包括學習和記憶在內(nèi)的認知功能,而樹突棘的形成、維持和調(diào)節(jié)主要受F-肌動蛋白及其與各種肌動蛋白結合蛋白相互作用的調(diào)控,其中Drebrin 是一種與神經(jīng)元發(fā)育密切相關的肌動蛋白結合蛋白,絕大部分存在于興奮性突觸的樹突棘中,在調(diào)節(jié)樹突棘生長發(fā)育過程中起關鍵作用[5-6]。González-Tapia 等[7]研究結果證明,樹突棘形態(tài)及密度隨著Drebrin 的變化而變化,同時成年大鼠表現(xiàn)出不同程度的認知功能,進一步揭示了樹突棘可塑性的分子機制。

    樹突棘作為大腦信息處理的基本單元,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)絕大部分興奮性突觸的接受區(qū)域,大多數(shù)谷氨酸能突觸前的末端支配樹突棘,樹突棘的結構由肌動蛋白骨架和PSD 組成[8]。肌動蛋白包含G-肌動蛋白和F-肌動蛋白,兩者的動態(tài)平衡是肌動蛋白骨架形成的關鍵因素。PSD 是一種高度集中于位于樹突棘突觸后膜的支架蛋白,可直接與谷氨酸受體相互作用改變樹突棘形態(tài),因此,有人提出肌動蛋白細胞骨架和PSD 共同調(diào)節(jié)樹突棘形態(tài)變化,進而參與認知功能[9]。Takahashi 等[10]發(fā)現(xiàn),Drebrin A 呈簇狀分布的絲狀偽足是成熟樹突棘的前體,可誘導PSD-95 重新聚集,對樹突棘的形成至關重要。樹突棘的成熟伴隨著肌動蛋白骨架從線性到分支的變化,其機制可能是Drebrin A 與mDia2-formin 構建體的FH2 結構域相互作用,抑制肌動蛋白成束,誘導肌動蛋白向分支變化[11]??傊?,若Drebrin A 水平下降將出現(xiàn)樹突棘發(fā)育障礙,導致大腦學習、記憶等認知功能受損。

    2.2 Drebrin 參與突觸可塑性過程

    突觸可塑性包含短期和長期:短期突觸可塑性即易化、抑制和增強;長期突觸可塑性包括長時程增強(long-term potentiation,LTP)和長時程抑制(long-term depression,LDP),是細胞學習記憶的生物學基礎。Siegel-Hertz 等[12]使用Drebrin A 基因敲除小鼠的海馬切片進行電生理學研究,海馬區(qū)LTP 出現(xiàn)損傷,并且在成年小鼠中表現(xiàn)更加明顯,小鼠的海馬依賴性恐懼記憶也同樣受損,表明Drebrin A 對成人突觸可塑性和學習記憶的認知功能極其重要?;钚哉{(diào)節(jié)的骨骼相關蛋白是LTP 的主要調(diào)節(jié)因子,其泛素化后與Drebrin A形成復合物,參與LTP 的動態(tài)電弧持續(xù)合成過程[13]。Drebrin A 參與突觸可塑性的LTP 過程,其機制還可能與LTP 誘導Drebrin A 和F-肌動蛋白復合物的迅速外流和隨后的復合物重新進入樹突棘有關,該過程與NMDA 受體激活誘導的Ca2+進入樹突棘調(diào)節(jié)Drebrin A、F-肌動蛋白復合物外流和肌球蛋白ⅡATP 酶抑制劑抑制該復合物外流有關[14]。LTD 是一種活動依賴性突觸功能降低的表現(xiàn)形式,在大腦發(fā)育中占主導地位,于成年后逐漸消失,對神經(jīng)連接的發(fā)育及重塑至關重要。Yasuda 等[15]經(jīng)實驗證明,同時敲除Drebrin E和A 的小鼠無法誘導NMADA 受體依賴的LTD,若單獨敲除Drebrin A 則表現(xiàn)高強度LTD,說明如果Drebrin E 向Drebrin A 的轉(zhuǎn)化出現(xiàn)障礙后將引起LTD。

    2.3 Drebrin 參與細胞氧化應激后的保護作用

    神經(jīng)元是一種代謝能力高度活躍的細胞,高耗氧的同時活性氧(reactive oxygen species,ROS)也大量產(chǎn)生,過量的ROS 導致神經(jīng)元產(chǎn)生氧化應激反應進而損害神經(jīng)元樹突棘結構。雖然ROS 可被抗氧化系統(tǒng)緩沖,但在衰老、高強度活動等特定條件下,ROS 可誘導酶等大分子活化產(chǎn)生氧化損傷,損害突觸可塑性,進而降低大腦認知功能[16]。共濟失調(diào)-毛細血管擴張癥突變(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)激酶是一種由DNA 雙鏈斷裂引起Mre-Rad50-Nbs1(MRN)DNA 修復復合物激活的一種蛋白激酶,其氧化形式中的二硫鍵交聯(lián)體可特異性阻斷氧化途徑的活化,缺乏ATM 激酶可對ROS 和一些能夠誘導產(chǎn)生氧化應激的藥物產(chǎn)生超敏反應[17]。有實驗證明,大腦中存在ATM 激酶,其介導Drebrin 磷酸化后對抗細胞氧化應激,ATM 和Drebrin 共同調(diào)節(jié)肌動蛋白骨架來對抗能量消耗及ROS,是一種保護神經(jīng)元免受ROS 傷害的機制之一,從而防止突觸功能障礙及由其產(chǎn)生的認知功能缺陷[18]。

    2.4 Drebrin 參與認知功能的其他作用

    Elizondo 等[19]研究發(fā)現(xiàn),Drebrin 參與樹突狀細胞內(nèi)肌動蛋白骨架的穩(wěn)定,有利于樹突狀細胞對大顆粒的攝取和內(nèi)吞,不僅阻止病毒、細菌等異物侵入,還能促進樹突狀細胞對T 細胞的抗原呈遞作用和炎癥因子的分泌以維持免疫應答,維持神經(jīng)元發(fā)育和認知功能形成相對安全的環(huán)境。神經(jīng)元從生發(fā)區(qū)遷移至最終層流區(qū)對神經(jīng)回路的形成至關重要,認知功能的執(zhí)行離不開神經(jīng)元的正常發(fā)育,而神經(jīng)元的發(fā)育需經(jīng)歷遷移和極性的形成,Drebrin 介導的微管-肌動蛋白偶聯(lián)參與了神經(jīng)元的遷移途徑,通過Drebrin 和Siah2 E3泛素連接酶相互作用來協(xié)調(diào)遷移神經(jīng)元中極化細胞器的運輸[20-21]。CX43 是一種普遍的細胞間連接蛋白,其與細胞骨架之間的相互作用需要Drebrin 的直接參與,該過程與神經(jīng)元遷移和細胞通訊密切相關[22]。故Drebrin 可能是神經(jīng)元遷移的重要功能蛋白之一。細胞通訊是一種通過突觸釋放神經(jīng)介質(zhì)和細胞縫隙連接通道來調(diào)節(jié)神經(jīng)元Ca2+、cAMP、cGMP 等細胞信號的傳導,Drebrin 參與的細胞骨架重排可影響細胞縫隙連接通道的狀態(tài),Drebrin 的降低能直接導致星形膠質(zhì)細胞縫隙連接通道喪失功能,而Drebrin 主要根據(jù)細胞活性變化來形成或重新定位星形膠質(zhì)細胞的連接蛋白通道,進而參與神經(jīng)元細胞通訊的調(diào)控[23]。

    3 Drebrin 與認知功能障礙相關疾病

    Drebrin 作為一種大腦發(fā)育調(diào)節(jié)蛋白,參與神經(jīng)元的結構發(fā)育和功能變化,與各種認知功能障礙相關的疾病,尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關。AD 是一種影響老年人記憶與認知的神經(jīng)退行性疾病,β 淀粉樣蛋白(amyloid β,Aβ)是AD 發(fā)生的重要病理生理機制,已經(jīng)明確突觸傳遞速度的降低和樹突棘的喪失發(fā)生于AD 淀粉樣斑塊和神經(jīng)元細胞損失之前,Aβ 衍生的可擴散配體(Aβ-derived diffusible ligand,ADDL)可介導Aβ 毒性,ADDL 與突觸后位點結合誘導樹突棘的Drebrin 損失,且Drebrin 數(shù)量減少發(fā)生于樹突棘形態(tài)和密度變化之前,故有研究者認為,Drebrin 可作為AD 前驅(qū)期的觀察指標[24]。Gordon-Weeks[25]對AD的樹突棘可塑性研究發(fā)現(xiàn),Drebrin/EB3/Cdk3 細胞內(nèi)信號途徑參與了該過程,即當Drebrin 與肌動蛋白側(cè)鏈結合后,末端結合蛋白(end-binding protein,EB)作為一種微管加端追蹤蛋白,可特異性結合Drebrin,加強動力微管與肌動蛋白骨架在LTP 期間的結合,促進樹突棘成熟,但AD 中Drebrin 顯著減少,影響突觸可塑性并因此導致認知功能障礙。Cofilin 是另一種肌動蛋白結合蛋白,可競爭Drebrin 結合F-肌動蛋白,甚至這兩種蛋白可與F-肌動蛋白完全結合,Cofilin 促進F-肌動蛋白轉(zhuǎn)換,而Drebrin 抑制F-肌動蛋白解聚以穩(wěn)定肌動蛋白細胞骨架,兩者之間的分子串擾參與神經(jīng)元細胞骨架調(diào)節(jié)途徑,該途徑受損被認為是AD、衰老、唐氏綜合征及癲癇合并認知功能障礙的機制之一[26]。Dombroski 等[27]對癲癇患者海馬進行研究發(fā)現(xiàn),海馬Drebrin 的表達與癲癇發(fā)作頻率呈負相關,與言語記憶等呈正相關。同時,抗Drebrin 血清陽性患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作、記憶障礙和腦脊液蛋白質(zhì)含量增加,研究證明,原代海馬神經(jīng)元暴露于抗Drebrin 自身抗體后,突觸組成和Drebrin 分布出現(xiàn)異常,棘波率增加,突觸放電出現(xiàn)反映網(wǎng)絡超興奮性。解釋:抗Drebrin 自身抗體定義了一種反復發(fā)作和神經(jīng)精神損害的慢性綜合征[28]。精神分裂癥、躁狂癥等疾病的認知功能下降均與樹突棘密度及形態(tài)變化密切相關[29]。成年大腦中Drebrin A 減少可誘導mGluR5 依賴的LTD 增強,增強的mGluR5 依賴的LTD 已被認為是脆性X 綜合征精神發(fā)育遲滯的基礎生理變化,除此之外,在抑郁、焦慮的大鼠腦中也能觀察到由Drebrin A 減少引起LTD增強的變化[30]。

    4 展望

    Drebrin 不僅參與樹突棘發(fā)育形成和突觸可塑性變化來影響認知功能,涉及各種認知功能障礙疾病,如AD、抑郁癥、精神發(fā)育遲滯等,最近也有研究發(fā)現(xiàn),Drebrin 可結合一種修飾組蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ZMYND8,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[31]。進一步研究Drebrin 在認知功能中的作用,有助于揭示認知功能障礙相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生機制,可能成為藥物干預的新分子靶點。

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