29例肺諾卡菌病的臨床特征分析

唐癸丹，黃 丹，吳 東，李 文* （.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 5403；.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東湛江 5400）

諾卡菌（Nocardia）屬需氧放線菌屬，是一種呈分枝絲狀、無孢子形成的改良抗酸染色弱陽性和革蘭染色陽性桿菌[1]，一般經(jīng)呼吸道或皮膚傷口侵入，引起局部感染，嚴(yán)重者可經(jīng)血循環(huán)擴(kuò)散至全身各處器官[2]。諾卡菌感染所致的疾病被稱為諾卡菌病，是一種罕見且嚴(yán)重的感染性疾病。肺是諾卡菌最常侵犯的器官，可導(dǎo)致肺諾卡菌病。然而，肺諾卡菌病的臨床特征并無特異性，診斷困難，容易漏診、誤診。近年文獻(xiàn)報道也顯示其發(fā)病率有所上升，需引起臨床醫(yī)生的高度重視。本研究通過回顧性分析29 例肺諾卡菌病患者的臨床特征，以期為該病的早期診斷及治療提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2014年1月1日至2020年12月31日廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的29 例確診為肺諾卡菌病患者的資料。入選標(biāo)準(zhǔn)：具有肺諾卡菌病相關(guān)的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)，并在呼吸道分泌物（包括痰涂片、支氣管肺泡灌洗液等）或肺組織活檢中分離培養(yǎng)出諾卡菌。

1.2 方法

收集病例的臨床資料，包括一般臨床表現(xiàn)、合并基礎(chǔ)疾病、實驗室檢查指標(biāo)（血常規(guī)、降鈣素原、C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等）、影像學(xué)特征、診斷結(jié)論、治療方法與預(yù)后等，并對這些資料進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

29 例患者中，男16 例，女13 例；發(fā)病年齡14～84歲，平均（62.0±13.9）歲；發(fā)病年齡＞45 歲的有27 例（93.1%）；2014-2020年分別有2、1、1、0、2、11、12例。

2.2 基礎(chǔ)疾病及影響因素

29例患者均合并基礎(chǔ)疾病，18例合并2種及以上的基礎(chǔ)疾病。其中以合并支氣管擴(kuò)張癥最常見（18例，62.1%），其次分別為2 型糖尿?。? 例）、陳舊性肺結(jié)核（4 例）、慢性阻塞性肺疾?。? 例，其中合并慢性肺心病2 例）、真菌性肺炎（3 例）、腎病綜合征和支氣管哮喘（各2 例）。同時合并有其他免疫功能嚴(yán)重受損的疾病有6 例，分別合并有艾滋病、重癥肌無力、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、膀胱癌、彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤。10 例（34.5%）曾有大量使用過免疫抑制類藥物，包括皮質(zhì)醇類激素，如口服潑尼松和靜脈注射甲強(qiáng)龍、地塞米松等（下文簡稱激素）等，及其他類型的免疫抑制劑，如來氟米特、硫唑嘌呤、他克莫司、嗎替麥考酚酯等；其中7 例長期有規(guī)律使用上述藥物，3例則不規(guī)律、間斷使用激素，其他病例無上述用藥史或不詳。

2.3 臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)包括咳嗽28 例，咳痰26 例，發(fā)熱15 例，氣促15 例，咯血7 例，胸痛3 例，胸悶2 例，心悸1 例。29 例均行胸部CT 檢查，影像學(xué)表現(xiàn)為斑片狀、結(jié)節(jié)影24 例，胸膜增厚17 例，胸腔積液11 例，縱膈淋巴結(jié)腫大10 例，實變9 例，空洞9 例，條索影6 例，團(tuán)塊影5例。

2.4 實驗室檢查及細(xì)菌病原學(xué)結(jié)果

29 例中有69.0%患者的血沉增快；62.1%中性粒細(xì)胞比例和C 反應(yīng)蛋白升高；34.5%降鈣素原升高，有膿毒血癥風(fēng)險；48.3%患者出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)升高和血清白蛋白水平下降。肺諾卡菌病的確診主要以呼吸道標(biāo)本的病原學(xué)結(jié)果為依據(jù)，其中5 例只在呼吸道分泌物涂片下見疑似諾卡菌的細(xì)菌，結(jié)合其臨床特征并排除其他疾病后確診為肺諾卡菌?。黄溆?4 例（82.8%）呼吸道分泌物培養(yǎng)均為陽性。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸

以磺胺類藥物（復(fù)方新諾明）為主聯(lián)合用藥治療的病例有24 例，3 例聯(lián)合使用了其他抗生素治療，常用的依次為碳青霉烯類（亞胺培南9 例、美羅培南6例、比阿培南1例）、頭孢菌素類（頭孢哌酮他唑巴坦8例、頭孢噻肟舒巴坦3 例、頭孢孟多1 例）、喹諾酮類（左氧氟沙星6 例、莫西沙星3 例）、惡唑烷酮類（利奈唑胺6 例）、氨基糖苷類（阿米卡星2 例）等；單藥治療(青霉素類）僅1 例。療程約7 d～6 個月。本組治療有效26 例（包括癥狀好轉(zhuǎn)、復(fù)查胸部影像學(xué)好轉(zhuǎn)或呼吸道標(biāo)本中未檢出諾卡菌），但有2 例（均合并支氣管擴(kuò)張癥）治療后復(fù)發(fā)，其中1 例4 a 后復(fù)發(fā)的患者目前仍繼續(xù)治療，另1 例半年后復(fù)發(fā)的患者因重癥肺炎、呼吸衰竭病情危重自動出院失訪。其余3 例確診時已發(fā)展為重癥肺炎（2 例合并腎病綜合征和慢性腎臟病，1 例合并慢性阻塞性肺疾病和支氣管擴(kuò)張癥），其中2例自動出院失訪，1例已死亡。

3 討論

諾卡菌是一種機(jī)會致病菌，其感染較少見，近6 a我院收治的肺諾卡菌病從1 例到12 例不等。國外諾卡菌病的發(fā)病率目前也不明確，西班牙一項研究顯示每家醫(yī)院每年度大約有6～9例肺諾卡菌病[3]。但亦有研究認(rèn)為諾卡菌病并不罕見，主要是由于漏診、誤診才錯估其發(fā)病率。結(jié)合本組資料發(fā)現(xiàn)，2019 年以來該病明顯增多，這可能與免疫功能功能下降的人群增多，感染諾卡菌的概率增大有關(guān)，且隨著纖維支氣管鏡技術(shù)的廣泛使用和實驗室檢驗方法技術(shù)的不斷改進(jìn)，提高了諾卡菌病原學(xué)的檢出率。

本組研究患者的男女比例是1.2∶1，可能與合并基礎(chǔ)疾病的性別比例分布有關(guān)[1,4]。29 例患者中發(fā)病年齡分布范圍較廣泛，主要以中老年為主?；颊叩呐R床癥狀不典型，以咳嗽、咳痰、發(fā)熱、氣促多見，影像學(xué)表現(xiàn)多樣，以斑片狀及結(jié)節(jié)影最為多見，常表現(xiàn)為胸膜增厚、胸腔積液、縱膈淋巴結(jié)腫大、實變和空洞等，難以與其他肺部感染疾病鑒別，與宋秀杰等[5]報道的結(jié)果相似。在實驗室檢查指標(biāo)中，不少患者的白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比例、降鈣素原和C 反應(yīng)蛋白水平升高，與其他感染性疾病相似，并無特異性；而大部分患者出現(xiàn)了血沉加快，似可作為諾卡菌感染的檢測指標(biāo)，但應(yīng)與肺結(jié)核病相鑒別。本組48.3%患者出現(xiàn)血清白蛋白水平下降，提示免疫力低下可能是感染諾卡菌的危險因素之一。肺諾卡菌病的癥狀及輔助檢查無明顯特異性，難以與其他細(xì)菌所引起的肺炎鑒別，無法在病程的早期作出正確的診治，可能會導(dǎo)致病程延長、病情加重。

目前，痰培養(yǎng)等病原學(xué)檢查仍是診斷肺諾卡菌病的重要手段。但諾卡菌也能在氣道定植，當(dāng)病原學(xué)結(jié)果陽性，卻沒有任何癥狀、體征、影像學(xué)改變時，可認(rèn)為是定植，但這很少見[1]。值得注意的是，若在免疫功能低下患者的呼吸道標(biāo)本中檢出諾卡菌，則不能單純地認(rèn)為是定植菌或標(biāo)本污染，應(yīng)再進(jìn)一步檢查明確。由于諾卡菌生長緩慢，在特殊培養(yǎng)基上需3～5 d 才可生長，最長的需要3 周，分離和培養(yǎng)比較困難[4-5]，所以并不是患者的痰培養(yǎng)都有陽性結(jié)果。本研究中5 例患者無痰培養(yǎng)陽性結(jié)果，可能與培養(yǎng)時間不足有關(guān)。82.8%患者都通過痰培養(yǎng)的陽性結(jié)果確診，該方法具有便捷、無創(chuàng)、無侵入性等優(yōu)點。但仍有少數(shù)病例需通過纖支鏡痰、肺泡灌洗液培養(yǎng)才能得以確診。此外，諾卡菌還需與同樣是抗酸染色陽性的結(jié)核分枝桿菌鑒別。肺諾卡菌病的癥狀和影像學(xué)特征與肺結(jié)核病相似，若患者曾患肺結(jié)核病就更難區(qū)分[6]。當(dāng)患者予經(jīng)驗性抗結(jié)核治療效果不佳時應(yīng)高度懷疑是否有諾卡菌感染的可能。因此，當(dāng)病原學(xué)結(jié)果僅提示抗酸染色弱陽性或者高度懷疑但多次行病原學(xué)檢查陰性時，應(yīng)再反復(fù)、多次地留取痰標(biāo)本或行支氣管內(nèi)鏡進(jìn)一步取呼吸道分泌物進(jìn)行送檢，并盡可能延長培養(yǎng)時間?，F(xiàn)有的高通量測序技術(shù)能對大多數(shù)諾卡菌分離株進(jìn)行快速、可靠的鑒定，當(dāng)診斷困難時可進(jìn)一步行基因測序檢查[7]。一般來說需要2 次及以上合格的痰標(biāo)本或者其他呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)出諾卡菌時才能確診，但是若沒有病原學(xué)結(jié)果或者僅僅只有痰涂片陽性結(jié)果，又無法用其他疾病去解釋病情時，需結(jié)合臨床診治，避免延誤治療。

諾卡菌通常發(fā)生在免疫功能抑制的宿主中。本文所有病例均合并有基礎(chǔ)疾病，以伴有支氣管擴(kuò)張癥最多見，其中僅合并支氣管擴(kuò)張癥就有10例，與Chen等[8]報道相似。支氣管擴(kuò)張患者預(yù)先存在的肺部結(jié)構(gòu)異常會導(dǎo)致呼吸免疫防御系統(tǒng)功能障礙，且支氣管上的細(xì)菌定植改變了纖毛運(yùn)動性并導(dǎo)致上皮損傷，也可促使諾卡氏菌感染[9]，提示合并結(jié)構(gòu)性肺疾病尤其是支氣管擴(kuò)張癥是感染諾卡菌的危險因素之一。有研究表明，免疫抑制藥物的治療劑量與諾卡菌病呈正相關(guān)，是感染諾卡菌的高危因素之一[10]。本研究中部分患者在發(fā)病前都曾予大量的糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑治療。當(dāng)有結(jié)構(gòu)性肺病及長期接受免疫抑制劑治療的患者經(jīng)規(guī)范抗感染治療后無效時，應(yīng)警惕諾卡菌感染的可能，需多次行病原學(xué)檢查或行經(jīng)驗性治療。

因缺乏前瞻性對照試驗，諾卡菌病的最佳抗菌治療方案目前尚未確定，且因為諾卡菌表現(xiàn)出不同的體外抗菌藥物敏感性，其抗感染治療必須要個體化[10]。目前肺諾卡菌病的治療仍首選磺胺藥物[11]，它對多數(shù)諾卡菌敏感。但近年來也有不少研究發(fā)現(xiàn)，磺胺類耐藥率有增加趨勢，在單用磺胺類治療失敗后，多采取以磺胺類為主的多藥治療方案。本研究的大部分患者年齡較大，部分患者免疫功能低下、病情復(fù)雜，因此多采用以復(fù)方新諾明為主的聯(lián)合用藥，療效較好。研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺對所有諾卡氏菌物種和菌株均有體外活性，較敏感，治療效果明顯[12]。因此當(dāng)單用磺胺類藥物或經(jīng)驗性聯(lián)合用藥的治療效果不佳或疾病復(fù)發(fā)時，可考慮聯(lián)用利奈唑胺加強(qiáng)抗諾卡菌治療，但也要注意利奈唑胺本身及聯(lián)用復(fù)方新諾明后的不良反應(yīng)。當(dāng)諾卡菌病僅累及肺部且免疫功能正常的患者應(yīng)接受6～12 個月的抗諾卡氏菌治療；而對于有免疫功能抑制的患者，療程應(yīng)持續(xù)至少1 a，且若病情允許應(yīng)盡可能減少免疫抑制藥物的劑量[13-14]。本研究多數(shù)病例抗感染治療不規(guī)律，不能達(dá)到最佳的治療效果，因此應(yīng)對患者做好相關(guān)的宣教工作，并定期進(jìn)行隨訪，動態(tài)了解患者治療后的效果和病情變化，提醒患者應(yīng)遵醫(yī)囑行規(guī)范治療，定期復(fù)診，避免出現(xiàn)病情加重、反復(fù)。本研究中大部分患者經(jīng)抗感染治療后病情好轉(zhuǎn)或痊愈；復(fù)發(fā)患者有2 例，均合并有支氣管擴(kuò)張癥，但其免疫功能正常，這與國外的一些研究不同結(jié)果不同[15-17]。這也提示了支氣管擴(kuò)張癥等結(jié)構(gòu)性肺病是復(fù)發(fā)的高危因素，可能與此類患者的肺部條件更利于諾卡菌定植和生長有關(guān)。所以，合并有結(jié)構(gòu)性肺病的患者需規(guī)范、足量地抗感染治療，并盡可能延長療程，定期復(fù)查病原學(xué)及影像學(xué)檢查。本研究認(rèn)為肺諾卡菌的預(yù)后較好。但國外一些研究顯示諾卡菌感染的病死率較高，可達(dá)38.7%，其認(rèn)定肺諾卡菌預(yù)后較差[11]。對于諾卡菌病，早期的識別是關(guān)鍵。本組所有病例諾卡菌感染的病灶均局限于肺部，尚并未發(fā)現(xiàn)有播散至其他器官。而全身播散性肺諾卡菌病因敗血癥，預(yù)后極差，病死率高，因此諾卡菌是否播散也是影響肺諾卡菌病預(yù)后的重要因素之一。

肺諾卡菌在臨床上并不常見，本研究目的在于是積累臨床經(jīng)驗，總結(jié)發(fā)病特點，有利于我們早期識別和診斷肺諾卡菌。但本文仍存在不足之處，第一，病例數(shù)少，收集的臨床資料不完整，未能進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；第二，未能對諾卡菌作出分型，且缺乏諾卡菌藥敏感試驗結(jié)果，因此無法獲知本院收治患者的諾卡菌的菌種分布及其藥敏性、耐藥性。