人冠狀病毒抗體依賴增強(qiáng)作用的研究進(jìn)展

袁夢嬌，虞 倩，王蓓麗，潘柏申，郭 瑋

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200032）

冠狀病毒是一種有包膜無節(jié)段的單股正鏈RNA病毒，屬于巢病毒目、冠狀病毒科、冠狀病毒屬，根據(jù)其系統(tǒng)發(fā)育和基因結(jié)構(gòu)分為4個(gè)屬——α、β、γ和δ[1]。2002年、2012年在全球范圍內(nèi)流行的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome-related coronavirus，SARSr-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome-related coronavirus，MERSr-CoV）均可引起嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病[2]。2019年年底出現(xiàn)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[3]是繼SARSr-CoV、 MERSr-CoV后從野生宿主跨種系感染人類的第3種可引起嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的人類冠狀病毒[4]。SARSr-CoV、MERSr-CoV和SARS-CoV-2同屬冠狀病毒β屬[5]。SARS-CoV-2與SARSr-CoV、MERSr-CoV的同源性分別為79.5%、51.8%[5]。目前，針對SARSr-CoV、MERSr-CoV及SARS-CoV-2感染尚無特效治療方案[6]。研制安全、有效的疫苗，開展人群，特別是高危人群免疫接種是較好的防控措施之一。

病毒入侵后，機(jī)體會產(chǎn)生特異性中和抗體，抑制病毒感染細(xì)胞，但在特定情況下，抗體反而起到促進(jìn)病毒感染細(xì)胞的作用，這一現(xiàn)象被稱為抗體依賴性增強(qiáng)作用（antibodydependent enhancement，ADE）。ADE存在于多種病毒感染過程中，如登革病毒、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、流感病毒、埃博拉病毒等[7-8]，在冠狀病毒感染中也有發(fā)現(xiàn)，如SARSr-CoV、MERSr-CoV、貓傳染性腹膜炎病毒（feline infectious peritonitis virus，F(xiàn)IPV）等[9-10]。鑒于抗體在宿主免疫中的重要作用，ADE在疫苗設(shè)計(jì)、研發(fā)等方面的作用引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。使用常規(guī)疫苗免疫來防治具有ADE作用的病毒常常難以奏效，甚至?xí)T發(fā)疾病進(jìn)展。ADE是病毒持續(xù)性感染、機(jī)體免疫失敗及疫苗效果不佳的重要原因，亦是人冠狀病毒至今無有效疫苗的關(guān)鍵障礙。本文綜述了人冠狀病毒抗體誘導(dǎo)病毒感染，增強(qiáng)細(xì)胞易感性或異常病毒致病的ADE機(jī)制，為疫苗設(shè)計(jì)、抗體相關(guān)藥物及免疫治療等提供一定的理論依據(jù)。

1 冠狀病毒的ADE現(xiàn)象

ADE最早由HAWKES[11]在20世紀(jì)60年代報(bào)道，此類研究多見于登革病毒、HIV、埃博拉病毒等[7-8]。冠狀病毒的ADE現(xiàn)象是在1981年被WEISS等[12]報(bào)道的。1990年，科學(xué)家采用表達(dá)FIPV包膜蛋白的重組牛痘病毒免疫貓，產(chǎn)生的特異性抗體增強(qiáng)了FIPV感染巨噬細(xì)胞的能力，導(dǎo)致了嚴(yán)重的貓傳染性腹膜炎[10]。后續(xù)研究證實(shí)，用冠狀病毒包膜蛋白可免疫誘導(dǎo)針對動物冠狀病毒的保護(hù)性抗體[13]，這種抗體在特定情況下也可增強(qiáng)病毒的感染能力，導(dǎo)致冠狀病毒感染性疾病惡化[14]。

人冠狀病毒包膜主要由3種結(jié)構(gòu)蛋白[核膜（membrane，M）蛋白、包膜（envelope，E）蛋白和棘突（spike，S）蛋白]組成。S蛋白在介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞表面受體結(jié)合、觸發(fā)病毒包膜與細(xì)胞質(zhì)膜或包涵體膜融合、誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體及誘導(dǎo)細(xì)胞間融合方面起關(guān)鍵作用[15]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）是SARS-CoV-2和SARSr-CoV S蛋白的功能性受體，主要參與調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)，對急性肺損傷、肺動脈高壓具有保護(hù)作用。SARS-CoV-2和SARSr-CoV S蛋白受體結(jié)合域與ACE2高效結(jié)合，誘導(dǎo)S蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，啟動膜融合，介導(dǎo)SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞[16]。

YIP等[17]發(fā)現(xiàn)針對SARSr-CoV的S蛋白靶抗原的純化IgG抗體促進(jìn)了SARSr-CoV及S蛋白假病毒慢病毒顆粒（severe acute respiratory syndrome pseudotype particles，SARSr-CoVpp）感染人單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞。LIU等[18]使用重組安卡拉株對照疫苗和表達(dá)SARSr-CoV S蛋白的疫苗免疫接種獼猴，用SARSr-CoV鼻腔攻毒后進(jìn)行取血檢測中和抗體效價(jià)、病毒載量，并進(jìn)行病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示接種疫苗后，S蛋白免疫組血清第2周即產(chǎn)生高滴度的中和性抗體，且持續(xù)存在至攻毒后，而對照組的中和抗體在攻毒后才開始升高；而S蛋白免疫組SARS-CoV病毒載量高于對照組（P＜0.05），肺部出現(xiàn)更多促炎的巨噬細(xì)胞浸潤和抗炎的巨噬細(xì)胞減少，且出現(xiàn)更嚴(yán)重的病理性損傷。AGRAWAL等[19]用MERSr-CoV的滅活疫苗免疫小鼠，MERSr-CoV攻擊后，小鼠肺內(nèi)單核細(xì)胞浸潤增加，白細(xì)胞介素5、白細(xì)胞介素13水平升高，肺部病理性損傷加重。

對SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)COVID-19患者癥狀較輕，重癥患者多患有基礎(chǔ)疾病，且一部分患者表現(xiàn)為病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)細(xì)胞免疫缺陷、凝血系統(tǒng)活化、心肌損傷、肝臟損傷、腎臟損傷及繼發(fā)性細(xì)菌感染等。在大多數(shù)重癥和死亡的COVID-19患者中，都觀察到淋巴細(xì)胞減少和持續(xù)的炎癥。而這些癥狀與嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者相似[20]。AGRAWAL等[19]認(rèn)為可能是這些患者曾感染冠狀病毒產(chǎn)生抗體，再次感染SARS-CoV-2后產(chǎn)生ADE，導(dǎo)致病情惡化。CHAN等[21]的研究結(jié)果顯示，SARSr-CoV恢復(fù)期患者血清可與人冠狀病毒EMC（human coronavirus EMC，hCoVEMC）發(fā)生交叉反應(yīng)，因此他們認(rèn)為使用SARS患者恢復(fù)期血漿治療hCoV-EMC感染時(shí)，應(yīng)考慮低水平中和抗體導(dǎo)致ADE的可能性。

2 冠狀病毒ADE的作用機(jī)制

傳統(tǒng)意義的ADE是指當(dāng)病毒初次感染刺激機(jī)體產(chǎn)生針對此類血清型特定的中和抗體，若二次感染不同亞型或變異的病毒，現(xiàn)存的抗體不能中和該類病毒，形成病毒-抗體免疫復(fù)合物，與免疫細(xì)胞上的IgG Fc受體（Fc receptor，F(xiàn)cR）或補(bǔ)體受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞，從而發(fā)生ADE。

LIU等[18]的研究結(jié)果顯示，不管是在獼猴還是人類體內(nèi)，靶向SARSr-CoV S蛋白的IgG抗體均加重了SARSr-CoV攻毒后的機(jī)體肺部促炎性巨噬細(xì)胞浸潤和病理性損傷，而未免疫S蛋白IgG抗體的機(jī)體抗炎性巨噬細(xì)胞浸潤增加。這一現(xiàn)象均由FcR介導(dǎo)發(fā)生[18]。JAUME等[22]通過監(jiān)測不同F(xiàn)cR表達(dá)模式的免疫細(xì)胞系的易感性，證實(shí)人FcRⅡ比FcRⅠ和FcRⅢ更易介導(dǎo)SARSr-CoV的ADE。這與黃病毒的ADE類似[23]。用單抗封閉細(xì)胞的FcRⅠ或FcRⅢ對Raji B細(xì)胞和Daudi細(xì)胞的ADE無影響，但封閉FcRⅡ完全消除了這些細(xì)胞的ADE[22]。與ACE2受體介導(dǎo)的感染不同的是，F(xiàn)cRⅡ介導(dǎo)的ADE不經(jīng)過pH值依賴的包涵體或溶酶體途徑，且受半胱氨酸蛋白酶活性的影響較小，即SARSr-CoV可通過抗體介導(dǎo)機(jī)制進(jìn)入常規(guī)病毒受體表達(dá)陰性，而FcR陽性的靶細(xì)胞[22]。

WAN等[24]提出人冠狀病毒ADE的機(jī)制是針對S蛋白的抗體通過FcRⅡ介導(dǎo)人冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞，與登革病毒促使免疫細(xì)胞發(fā)生ADE的機(jī)制類似，在敲除或表達(dá)MERSr-CoV高親和力受體——二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP4）的情況下，其單抗Mersmab1與MERSr-CoV結(jié)合，觸發(fā)S蛋白構(gòu)象改變，激活蛋白酶水解，誘導(dǎo)病毒包膜與細(xì)胞膜融合。同時(shí)Mersmab1結(jié)合免疫細(xì)胞表面IgG FcR，通過典型的病毒受體依賴途徑感染細(xì)胞[24]。

CARDOSA等[25]的研究結(jié)果顯示，補(bǔ)體受體（complement recptor，CR）3能增強(qiáng)黃病毒感染巨噬細(xì)胞的能力。隨后有學(xué)者在對HIV-1的研究中發(fā)現(xiàn)，在亞中和水平HIV-1特異性抗體存在的情況下，CR3、C1q受體、CR2介導(dǎo)HIV-1抗原抗體復(fù)合物進(jìn)入T淋巴細(xì)胞系[26-27]。而CR是否參與冠狀病毒的ADE，還有待于進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

3 冠狀病毒ADE的影響因素

人冠狀病毒ADE受多種因素影響，包括病毒感染量、抗體水平、抗體與受體親和力、病毒受體和FcR的組織特異性表達(dá)等，探討核心因素并進(jìn)行改造和消除，是當(dāng)前ADE研究的重點(diǎn)。

3.1 包膜蛋白

人冠狀病毒包膜S蛋白在病毒吸附、融合、進(jìn)入細(xì)胞及宿主免疫中起重要作用[28]。中和SARSr-CoV主要是通過阻斷S蛋白和ACE2之間的相互作用[29]。

S蛋白包含S1、S2亞基。S1亞基主要分為N端域（N terminal domain，NTD）和受體結(jié)合區(qū)（receptor binding domain，RBD），負(fù)責(zé)識別與結(jié)合細(xì)胞的受體。RBD主要由受體結(jié)合基（receptor binding motif，RBM）和核心區(qū)組成。不同冠狀病毒S蛋白的核心區(qū)高度保守，而在受體識別中發(fā)揮關(guān)鍵作用的RBM空間構(gòu)象各有不同，這決定了冠狀病毒識別細(xì)胞受體的特異性[15]。針對冠狀病毒RBD的特異性抗體能與S蛋白RBD結(jié)合，產(chǎn)生中和作用。生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示，不同的人冠狀病毒之間S蛋白有重疊區(qū)域，如hCoV-EMC和SARSr-CoV的S1亞基RBD氨基酸序列之間僅有16.6%的差異[21]。S2亞基含有膜融合過程所需的基本元件[15]。在感染過程中，人冠狀病毒首先通過S1亞基RBD與宿主細(xì)胞膜受體相互作用、結(jié)合，觸發(fā)S2亞基的構(gòu)象變化，導(dǎo)致膜融合并進(jìn)入靶細(xì)胞。

YUAN等[30]證實(shí)靶向人冠狀病毒RBD的特異性中和抗體能介導(dǎo)ADE。人冠狀病毒有2種狀態(tài)的RBD，分別是橫臥和直立狀態(tài)；而SARSr-CoV、MERSr-CoV的RBD均為直立狀態(tài)，這有利于與受體結(jié)合[30]。SARSr-CoV特異性抗體與ACE2對應(yīng)的SARSr-CoV RBD結(jié)合，可穩(wěn)定RBD的直立狀態(tài)并觸發(fā)S蛋白的構(gòu)象變化[31]，并介導(dǎo)SARSr-CoVpp感染細(xì)胞導(dǎo)致ADE[24]。與SARSr-CoV相似，單克隆抗體需與MERSr-CoV S蛋白RBD結(jié)合并保持RBD的直立狀態(tài)，才能觸發(fā)MERSr-CoV S蛋白的構(gòu)象變化，并將S2位點(diǎn)暴露給蛋白酶[15]，從而融合細(xì)胞膜，感染細(xì)胞。MERSr-CoV RBD中和抗體與病毒受體一樣，能與S蛋白RBD結(jié)合，并觸發(fā)RBD的構(gòu)象變化，阻斷RBD與表達(dá)DPP4的細(xì)胞結(jié)合和病毒感染，而后通過FcR途徑感染人類細(xì)胞[24]，即RBD單克隆抗體通過功能性模仿病毒受體DPP4來介導(dǎo)冠狀病毒發(fā)生ADE。

WALLS等[16]的研究證實(shí)SARS-CoV-2 S蛋白可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和抗體，是SARS-CoV-2診斷、治療和疫苗研發(fā)的重要靶標(biāo)。既往研究結(jié)果表明，基于重組全長S蛋白的候選疫苗增強(qiáng)了SARSr-CoV感染THP-1、Raji B細(xì)胞、Daudi細(xì)胞和HL-CZ細(xì)胞的能力。來源于SARSr-CoV感染患者的高濃度抗體促進(jìn)了SARSr-CoV感染人HL-CZ細(xì)胞及細(xì)胞凋亡，這種ADE現(xiàn)象與SARSr-CoV S蛋白有關(guān)，與N蛋白無關(guān)[32]。

3.2 與受體的親和力

不同的冠狀病毒株與ACE2的親和力不同，因此病毒的感染力、傳播力及造成的人體病理性改變也不同。有些病毒株可感染人類，但并不在人類之間傳播，而有些病毒株對人類細(xì)胞具有高感染力，可形成跨物種傳播。

YANG等[33]的研究結(jié)果顯示，SARSr-CoV特異性抗體是中和病毒，還是產(chǎn)生ADE，與病毒-受體親和力有關(guān)，即使用同源S蛋白免疫動物的抗血清，對人ACE2親和力較低的病毒更難以中和，更易出現(xiàn)ADE現(xiàn)象。而與人ACE2有高親和力的人源病毒株還未進(jìn)化到可以逃避這種免疫選擇[33]。雖然人冠狀病毒NL63（human coronavirus NL63，hCoV-NL63）與SARSr-CoV屬于不同冠狀病毒屬，但二者均可通過與ACE2受體發(fā)生作用進(jìn)入細(xì)胞。與SARSr-CoV相比，hCoV-NL63與ACE2的親和力較弱，僅導(dǎo)致輕微的呼吸道感染癥狀[34]。

WRAPP等[35]通過冷凍電鏡技術(shù)解析了SARS-CoV-2 S蛋白的三聚體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其更容易與細(xì)胞表面的ACE2結(jié)合，SARS-CoV-2與ACE2的親和力是SARSr-CoV S蛋白與ACE2親和力的10～20倍。YAN等[36]發(fā)現(xiàn)ACE2以二聚體的形式存在，同時(shí)具有開放和關(guān)閉2種構(gòu)象，且2種構(gòu)象都有冠狀病毒結(jié)合域，1個(gè)ACE2二聚體能結(jié)合2個(gè)SARSr-CoV的S蛋白。與ACE2的高親和力對SARS-CoV-2 ADE發(fā)生機(jī)制的影響仍需進(jìn)一步證明。

3.3 抗體

有學(xué)者[5]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2患者在發(fā)病后第9天IgM抗體達(dá)到峰值，并在第2周轉(zhuǎn)換為IgG抗體。LIU等[37]發(fā)現(xiàn)SARSr-CoV感染機(jī)體后最早在發(fā)病第4天發(fā)生抗體轉(zhuǎn)換，大多數(shù)患者是在14 d后發(fā)生抗體轉(zhuǎn)換。特異性IgG抗體和中和抗體的存在時(shí)間可長達(dá)2年，以保護(hù)機(jī)體[37]。MERSr-CoV感染后在發(fā)病的第2周或第3周出現(xiàn)抗體轉(zhuǎn)換，且SARSr-CoV、MERSr-CoV引起的抗體反應(yīng)時(shí)間和強(qiáng)弱均與疾病預(yù)后相關(guān)[38]。

WAN等[24]分析了不同劑量的MERSr-CoV高親和力單抗Mersmab1對MERSr-CoV ADE的影響，證實(shí)了復(fù)雜的抗體劑量依賴模式，細(xì)胞同時(shí)表達(dá)DPP4和FcR，可通過改變抗體劑量來確定DPP4依賴或抗體依賴的ADE途徑之間的平衡。他們認(rèn)為MERSr-CoV ADE一般在中等抗體劑量下發(fā)生[24]，這與登革病毒的ADE僅在存在一定濃度的抗體時(shí)發(fā)生[39]相似。

在動物實(shí)驗(yàn)中，基于SARSr-CoV全長S蛋白開發(fā)的候選疫苗被證明可誘導(dǎo)非中和抗體，這些抗體不但不能預(yù)防SARSr-CoV感染，不能保護(hù)免疫動物不受病毒感染，反而導(dǎo)致了疾病進(jìn)展，如肝炎加重、發(fā)病率升高和更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)[40-41]。由于SARSr-CoV和MERSr-CoV在分類學(xué)和結(jié)構(gòu)上的相似性，這2種病毒的新疫苗研發(fā)過程在很大程度上是相似的。許多針對MERSr-CoV的潛在疫苗也主要集中在相同的全長S蛋白上，這引起了學(xué)者們對這些疫苗實(shí)際應(yīng)用安全性的關(guān)注[42]。

4 SARS-CoV-2 ADE相關(guān)研究展望

4.1 疫苗的研發(fā)

SARS-CoV-2作為新發(fā)現(xiàn)的人冠狀病毒，針對其免疫機(jī)制，尤其是ADE方面的研究甚少。總結(jié)、概括與SARS-CoV-2同源的人冠狀病毒的ADE研究進(jìn)展，能為SARS-CoV-2抗體相關(guān)藥物開發(fā)、免疫治療及疫苗研發(fā)等提供一定的參考，甚至為今后可能再次發(fā)生的冠狀病毒跨種屬傳播提供一些背景信息。

自COVID-19疫情暴發(fā)以來，國內(nèi)外很多生物制藥公司或?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)都積極進(jìn)行多種類型預(yù)防性疫苗的研發(fā)，包括mRNA、DNA、腺病毒載體和重組蛋白等[43]。而針對SARSr-CoV的多種疫苗，如滅活疫苗、減毒活疫苗、病毒和細(xì)菌載體疫苗、重組蛋白和DNA疫苗等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[44]。ADE是疫苗設(shè)計(jì)及研制的主要障礙，此過程中接種疫苗的個(gè)體的疾病進(jìn)展比未接種疫苗的個(gè)體更為嚴(yán)重。免疫力低下、患有基礎(chǔ)疾病者更應(yīng)重視及預(yù)防ADE的發(fā)生。針對S蛋白開發(fā)的候選疫苗存在ADE的風(fēng)險(xiǎn)，而同樣基于S蛋白的病毒載體疫苗誘導(dǎo)的中和性應(yīng)答同樣存在引起ADE的可能[29]。

目前，有2種方法可以減輕ADE的不良影響：第1種方法是通過糖基化來屏蔽S蛋白的非中和表位；第2種方法是引導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，只針對關(guān)鍵的中和表位，誘發(fā)更強(qiáng)的保護(hù)性免疫[45-46]。對第2種方法的支持證據(jù)是基于較短S1區(qū)的MERSr-CoV候選疫苗比基于全長S蛋白的疫苗有更強(qiáng)的中和活性[46]。此外，基于更短RBD的候選疫苗可誘導(dǎo)較高的中和免疫反應(yīng)[46]。體外研究結(jié)果顯示，人冠狀病毒S蛋白RBD的單克隆抗體可通過模仿病毒受體的功能來介導(dǎo)ADE[24]。如果靶向中和性抗體中其他不觸發(fā)其構(gòu)象變化的亞基，則可能不會引起ADE?；谙嗤脑?，可以選擇靶向S蛋白其他部位的中和性單克隆抗體來治療病毒感染。

4.2 動物模型的篩選

SARS-CoV-2 感染性動物模型的建立是進(jìn)行疫苗研制及藥物篩選的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多種動物模型已被用于人冠狀病毒研究。表達(dá)人ACE2的轉(zhuǎn)基因小鼠AC70和AC63被開發(fā)為SARSr-CoV感染的動物模型。SARS-CoV-2同樣通過人ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞，這為SARS-CoV-2動物模型的開發(fā)提供了參考[47]。多種非人靈長類動物，如恒河猴、非洲綠猴、狨猴等都可感染SARSr-CoV，可用于SARSr-CoV感染模型的研究。SARSr-CoV感染不同種類的動物后，出現(xiàn)的癥狀不同[41-43]。恒河猴可自然感染MERSr-CoV，出現(xiàn)一系列輕度感染癥狀，不會出現(xiàn)致死性感染[44-46]。用同樣方式接種MERSr-CoV后，狨猴中部分感染動物可表現(xiàn)為致死性感染[47]。研究人員嘗試用捕獲的果子貍作為SARSr-CoV感染的動物模型，但果子貍感染SARSr-CoV后不出現(xiàn)重癥感染癥狀，不會導(dǎo)致死亡[48-49]?，F(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，僅在上述一小部分SARSr-CoV動物實(shí)驗(yàn)中觀察到了ADE，如用表達(dá)SARSr-CoV S蛋白的安卡拉痘病毒載體免疫雪貂后，增加了動物體內(nèi)的病毒載量，加重了肝臟病變，但在其他疫苗接種組中未觀察到ADE。不同動物模型和不同疫苗亞型、劑量、免疫方式等都影響著ADE的發(fā)生。目前尚未在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中觀察到MERSr-CoV的ADE現(xiàn)象[44]。如何有效地建立感染性動物模型并鑒定、評價(jià)疫苗是否有效是當(dāng)前SARS-CoV-2疫苗研發(fā)面臨的重要問題。

目前，科學(xué)家正在對SARS-CoV-2進(jìn)行層層剖析，包括病毒結(jié)構(gòu)、與人ACE2受體的相互作用、病毒傳染性及流行病學(xué)等諸多方面。病毒的遺傳差異性高，其ADE的差別甚大，這種差異關(guān)系到疫苗的研發(fā)，因此有必要深入探討ADE在病毒致病機(jī)制中的地位和作用，從而對候選疫苗進(jìn)行修飾處理或淘汰，以盡早研制出安全、有效的疫苗。