帕金森病非運(yùn)動癥狀研究現(xiàn)狀

張 賀 姜立剛

1）北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 吉林132011 2）吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，吉林 吉林132000

研究顯示PD 患者非運(yùn)動癥狀的發(fā)生與患者年齡、病程、病勢、治療PD藥物有一定相關(guān)性［1-2］。隨著社會、生態(tài)環(huán)境的變化及老齡化社會的到來，帕金森病的發(fā)病率及患病率呈明顯上升趨勢，以往文獻(xiàn)報道帕金森病全人群患病率約0.3%［3］。2014年的一項Meta分析顯示，中國全人群患病率約190/10萬，預(yù)計到2030 年P(guān)D 患者人數(shù)將達(dá)到500 萬。通過對帕金森病進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查能更好地把握疾病的診斷、預(yù)防及治療［4］。

1 NMS的病理生理基礎(chǔ)

目前研究中關(guān)于NMS 的起因尚無明確的定論，有研究者表示可能與帕金森病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。BRAAK 等［5］在2003 年提出了相關(guān)的假說，對PD 的病理演變過程、病人的運(yùn)動癥狀以及病程中的非運(yùn)動癥狀之間的關(guān)系等給出了較為合理的解釋。根據(jù)假說，在病變累及中腦黑質(zhì)從而出現(xiàn)運(yùn)動癥狀的前期，患者腦內(nèi)的α-突觸共核蛋白（α-Syn）主要累及嗅球，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嗅覺障礙，累及迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核時患者通常出現(xiàn)吞咽困難癥狀，當(dāng)累及丘腦、延髓或腦橋時則通常出現(xiàn)疼痛、睡眠障礙［6］。隨著病程的進(jìn)展，當(dāng)累及大腦的邊緣系統(tǒng)等時，PD 患者通常出現(xiàn)精神癥狀（抑郁、躁狂或情感障礙等），嚴(yán)重者可能出現(xiàn)癡呆。

2 非運(yùn)動性癥狀定義、分類及研究現(xiàn)狀

在PD一系列癥候群中，一類不直接影響患者運(yùn)動癥狀的癥候群，稱之為非運(yùn)動癥狀，主要包括感覺癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和精神神經(jīng)癥狀［8］。

2.1 感覺癥狀感覺癥狀主要有嗅覺障礙和疼痛。嗅覺障礙主要是對味道的識別、感知及回憶功能的減弱。PD 患者嗅覺障礙發(fā)生率高達(dá)80%～90%，病因病理上，BRAAK 等［5］認(rèn)為嗅覺障礙是嗅球及前部嗅神經(jīng)核變性。臨床評價常用嗅覺減退量表。疼痛通常表現(xiàn)為骨骼肌疼痛、運(yùn)根性疼痛，以及難以緩解的中樞性疼痛等，其中以骨骼肌疼痛最為多見，發(fā)生率60%～70%［9］。PD 疼痛病因復(fù)雜，資料顯示病理是由于廣泛的路易小體變性影響到中樞疼痛系統(tǒng)。有研究表明部分多巴胺能藥物，如左旋多巴可能會提高PD患者的疼痛閾值，從而使患者耐受一定的疼痛感覺［10］。

2.2 睡眠障礙睡眠障礙包括失眠、睡眠破碎、夢境生動、腿部躁動、快速眼動期睡眠行為紊亂（rapid eye movement sleep disorder，RBD）和白天過度嗜睡。研究表明患者間斷睡眠主要是由于丘腦皮質(zhì)通路受損或累及中樞系統(tǒng)睡眠結(jié)構(gòu)，此類睡眠障礙是PD 患者最早發(fā)生、持續(xù)時間較長的睡眠障礙類型。臨床評價為埃普沃思睡眠表。失眠主要表現(xiàn)為難以入睡、頻繁的覺醒、早醒，晚期患者多數(shù)合并自主神經(jīng)功能受損，夜尿增多，都可以導(dǎo)致患者失眠。日間過度睡眠：ABBOTT等［11］認(rèn)為其主要與PD疾病本身、藥物的應(yīng)用有關(guān)?？焖傺蹌铀咂冢╮apid eye movement sleep，REM）行為障礙：資料顯示約1/3 的患者在快動眼睡眠期進(jìn)入深度睡眠后，骨骼肌失去張力，會產(chǎn)生不自主運(yùn)動，有可能會傷及自己或他人，也可表現(xiàn)為不自主地言語，其發(fā)生率25%～50%。病理考慮與巨細(xì)胞網(wǎng)狀核、旁正中核、腳間核及黑質(zhì)等腦干神經(jīng)核團(tuán)和基底核之間關(guān)聯(lián)的病變有關(guān)。氯硝西泮（氯安定）可緩解上述癥狀。臨床評價主要是PD 睡眠量表、匹茲堡睡眠量表。

2.3 自主神經(jīng)功能紊亂主要有胃腸功能癥狀（便秘、吞咽障礙）、心血管的調(diào)節(jié)功能減退、泌尿癥狀、機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的異常［12］。臨床評價是帕金森特異自主神經(jīng)癥狀評定量表。胃腸功能障礙：便秘、吞咽困難及流口水。帕金森病患者大部分在疾病確診前都會有便秘癥狀，但通常被患者本人及家屬甚至是醫(yī)生忽視，且該癥狀持續(xù)時間很長。由于支配胃腸道平滑肌的迷走神經(jīng)受累以及患者平素活動減少，肢體僵硬，都可以引起便秘。此外，治療帕金森病最常用的藥物多巴胺類替代藥物，如息寧、美多芭以及抗膽堿能藥物鹽酸苯海索都可以有這些方面的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為70%。病理上主要是迷走神經(jīng)背核受損，此處副交感神經(jīng)支配食管下段以及結(jié)腸左曲段，影響了患者的消化功能［13］。目前多給予對癥治療，以緩解患者胃腸道不適為主要目的，主要建議患者改變不良的生活習(xí)慣，定時排便；維持健康的飲食習(xí)慣，補(bǔ)充蔬菜、水果；慎重選擇可加重胃腸道功能障礙的抗帕金森藥物，必要時可減量、更換或停用上述藥物。流口水：PD 患者動作遲緩，進(jìn)食時吞咽減慢會導(dǎo)致口腔中唾液聚積外溢，發(fā)生率在30%左右，還有部分患者頭部經(jīng)常向下或嘴唇閉合不嚴(yán)，使流涎加重。有資料顯示膽堿能神經(jīng)的亢進(jìn)或可引起唾液分泌的增加，嚴(yán)重影響日常生活時可行肉毒素唾液腺封閉。吞咽功能失調(diào)：吞咽困難最常見，發(fā)病率可達(dá)30%以上，考慮是迷走神經(jīng)的功能失調(diào)。心血管調(diào)節(jié)障礙：體位性低血壓（PH）、心律失常及進(jìn)食后血壓降低。PH 是指患者在仰臥位15 min 后改為站立位5 min 的姿勢變化中收縮壓通常下降20 mmHg以上，而舒張壓通常降低10 mmHg以上，患者出現(xiàn)頭暈、視物模糊、乏力甚至?xí)炟?，PDPH 發(fā)生率20%～50%。病理考慮與交感神經(jīng)受損后壓力反射障礙有關(guān)［14］。鹽酸米多君片可改善上述癥狀。進(jìn)食后低血壓是指PD 患者開始進(jìn)食后，測得血壓緩慢下降，在之后的半小時左右降至最低，而后漸漸恢復(fù)正常。泌尿生殖功能癥狀：患者多出現(xiàn)尿頻尿急、夜尿增多以及尿失禁等表現(xiàn)，多在PD 晚期出現(xiàn)，發(fā)生率57%～83%，且與年齡及病程呈正相關(guān)。病因病理考慮疾病累及腦橋的排尿中樞。多巴胺能藥物左旋多巴及深部腦刺激可緩解上述癥狀［15］。便秘是PD 患者的非運(yùn)動癥狀中自主神經(jīng)功能障礙中最常見的癥狀之一，大部分患者在初期可出現(xiàn)便秘，甚至在疾病中的任何時期都有可能發(fā)生。病理可能是副交感神經(jīng)功能障礙和睪酮減少。昔多芬、多巴胺受體激動劑對便秘有緩解效果，通常囑患者進(jìn)食易消化的食物。體溫調(diào)節(jié)異常：PD 患者常常自訴排汗異常，如頭頸部汗液增多，但下肢皮膚又較干燥，對冷熱變化耐受降低，考慮由交感神經(jīng)病變導(dǎo)致。左旋多巴或左旋多巴受體激動劑對部分患者汗液分泌異常有效。

2.4 神經(jīng)精神異常主要有情感障礙、精神類癥狀、認(rèn)知功能障礙。情感障礙：PD情感障礙主要表現(xiàn)為抑郁、焦慮、淡漠等癥狀［16］，且PD抑郁近半數(shù)的患者伴焦慮、易激惹，其發(fā)生率高達(dá)40%～50%，考慮與邊緣系統(tǒng)的多巴胺能以及腎上腺素能轉(zhuǎn)運(yùn)體分泌減少有關(guān)，所以患者通常同時出現(xiàn)焦慮與抑郁癥狀［17］。但PD患者的某些精神癥狀，如精神運(yùn)動遲緩及面部表情減少等與抑郁癥狀較為相似，臨床診斷中難以區(qū)分，目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以PD 患者抑郁的診斷率極低。焦慮發(fā)生率常高達(dá)40%［18］，驚恐發(fā)作和社交恐懼較為常見。研究表明若焦慮發(fā)生在運(yùn)動癥狀之前，通常可導(dǎo)致運(yùn)動癥狀的加重或提前發(fā)生，治療可考慮重度抑郁的治療方案。臨床評價為漢密爾頓抑郁量表、蒙哥馬利抑郁量表［19］。精神癥狀主要表現(xiàn)為幻覺、刻板行為及冷漠等。PD的幻覺主要表現(xiàn)為思維的混亂和不連貫，很難區(qū)分真?zhèn)危?0］，發(fā)病率高達(dá)40%。病變影響路易小體，導(dǎo)致上述精神癥狀?？咕癫∷幬锏闹委熞约捌渌嚓P(guān)因素結(jié)合可導(dǎo)致上述癥狀，取決于患者的狀態(tài)和接受程度。臨床評價主要是PD 精神癥狀評分量表、PD 精神癥狀問卷［21］。PD 幻覺的臨床評價主要通過邁阿密大學(xué)關(guān)于PD 幻覺的問卷調(diào)查進(jìn)行?？贪逵∠笮袨槭呛唵蔚男袨?，沒有明確的定義，沒有中心，不能改變，并以固定的頻率重復(fù)?？紤]與患者之前的職業(yè)及愛好有關(guān)?；颊咄ǔＪ紫瘸霈F(xiàn)噩夢，隨著疾病的進(jìn)展患者可出現(xiàn)方向感缺失、幻覺、躁狂和妄想等癥狀［22］。冷漠也是一種常見的精神癥狀，甚至可能出現(xiàn)在疾病確診之前，發(fā)病率可達(dá)20%以上，在給予多巴胺能藥物治療后可緩解［23］。認(rèn)知障礙：患者注意力和執(zhí)行能力的下降，削弱了日常功能?；颊哂洃浫毕菔遣糠值?，語言功能保持，但找詞困難，言語流利性明顯降低［24-26］。臨床認(rèn)為輕度認(rèn)知障礙是帕金森癡呆的潛在表現(xiàn)。帕金森癡呆患者自由回憶受影響嚴(yán)重，且進(jìn)行性加重。臨床評價主要是PD認(rèn)知功能評定量表和蒙特利爾認(rèn)知功能評定量表。PD患者癡呆的發(fā)生通常考慮與發(fā)病年齡、家族中有無癡呆史、既往是否因錐體外系受損而出現(xiàn)相應(yīng)的智能癥狀及服用抗PD藥物后出現(xiàn)的精神癥狀有關(guān)［27］。重酒石酸卡巴拉?。ò鼓埽┡R床中被證實有效［28］。

3 總結(jié)與展望

研究表明PD可以累及患者全身多個系統(tǒng)，多數(shù)患者在出現(xiàn)運(yùn)動癥狀之前即可發(fā)生非運(yùn)動癥狀，且通常多種類型共存，部分非運(yùn)動癥狀較明顯，部分則較為隱蔽，難以察覺［29-30］。多項研究已明確PDNMS是決定患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素［31-32］。盡早發(fā)現(xiàn)非運(yùn)動癥狀，對患者及患者家屬來說都有非常肯定的意義。目前診斷PDNMS 的困難在于需要一組經(jīng)過驗證和可靠的量表，這些量表對每一組NMS 癥狀可以分別評定。評估量表NMSQuest 是目前臨床上應(yīng)用最廣泛也是最常見的非運(yùn)動癥狀評估量表［33］。2006年美國神經(jīng)病學(xué)會發(fā)表的循證醫(yī)學(xué)指南對部分NMS（包括抑郁、精神癥狀和癡呆）適用的評估量表也作出了相應(yīng)規(guī)定［34］。盡早識別非運(yùn)動癥狀，針對缺乏典型運(yùn)動癥狀的患者及時給予相應(yīng)干預(yù)，可以有效延緩疾病進(jìn)展，提高患者在PD病程中的生存質(zhì)量，為進(jìn)一步制定相應(yīng)的治療方案提供有效的指導(dǎo)。