吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者M(jìn)MSE 評(píng)分和日常生活能力的影響

張海軍 張向東 張建剛

安陽(yáng)市人民醫(yī)院，河南 安陽(yáng)455000

血管性認(rèn)知障礙（VCI）是指由腦血管病，如腦出血、腦梗死，以及其他危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病引起的一系列認(rèn)知功能障礙，包括輕度認(rèn)知障礙至癡呆，屬于腦內(nèi)血管病變的綜合征之一，是目前除阿爾茨海默病以外導(dǎo)致癡呆的最常見(jiàn)病因［1-2］。VCI 是以血管性癡呆為基礎(chǔ)的新概念，以往血管性癡呆概念缺乏敏感性，僅強(qiáng)調(diào)早期出現(xiàn)的記憶力受損，如認(rèn)知障礙已經(jīng)影響患者正常生活和工作，此時(shí)病情已發(fā)展到不可逆轉(zhuǎn)的程度［3］。血管性癡呆包括癡呆、輕度認(rèn)知障礙、程度在輕度認(rèn)知障礙至癡呆之間的綜合征，涵蓋了血管性認(rèn)知損傷的整個(gè)發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程，提示臨床應(yīng)盡早重視VCI 的治療，降低發(fā)展為血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［4］。VCI臨床表現(xiàn)具有一定典型性，并存較多差異性，根據(jù)誘發(fā)VCI的原因及病情嚴(yán)重程度，其臨床表現(xiàn)也輕重不一，但其均在神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)心理、精神變化及行為改變方面具有一定共同性［5］。神經(jīng)系統(tǒng)方面經(jīng)常出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損，出現(xiàn)排尿控制差、步履蹣跚、跌倒情況，或出現(xiàn)假性延髓性麻痹及帕金森病的臨床癥狀。神經(jīng)心理學(xué)方面主要為執(zhí)行力及記憶力下降、注意力分散、語(yǔ)言視覺(jué)功能障礙等，且患者易出現(xiàn)各種精神行為異常，如抑郁、神情淡漠、人格轉(zhuǎn)變，多表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)遲緩，為突出的血管性抑郁［6］。

目前臨床對(duì)于認(rèn)知功能障礙方面研究較多，但對(duì)于VCI 治療方面的研究較少。吡拉西坦可促進(jìn)腦細(xì)胞代謝，改善腦細(xì)胞能量代謝，并且保護(hù)、激活并修復(fù)腦細(xì)胞，進(jìn)而改善患者學(xué)習(xí)能力及記憶能力［7］。膽堿酯酶抑制劑是目前臨床治療癡呆的藥物之一，其能夠通過(guò)抑制膽堿酯酶活性增加大腦皮質(zhì)及海馬的乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而改善各種原因?qū)е碌囊阴Ｄ憠A減少的狀態(tài)［8］。鹽酸多奈哌齊是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑，可提升大腦皮質(zhì)及基底核神經(jīng)突出中乙酰膽堿水平，以此機(jī)制改善認(rèn)知功能［9］。本研究旨在分析吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VCI患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2018-03—2020-02 安陽(yáng)市人民醫(yī)院114例VCI患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為聯(lián)合組（n=57）、對(duì)照組（n=57）。聯(lián)合組男29例，女28例；年齡38～71歲，平均57.48歲；病程5個(gè)月～8 a，平均3.42 a；合并糖尿病21 例，高血壓35 例，冠心病24 例。對(duì)照組男30 例，女27 例；年齡34～76 歲，平均58.16 歲；病程4 個(gè)月～9 a，平均3.63 a；合并糖尿病18 例，高血壓32 例，冠心病26 例。2 組患者年齡、病程等均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷符合VCI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；（2）病程≥2 個(gè)月；（3）年齡≥20歲；（4）入院前3個(gè)月未進(jìn)行過(guò)VCI相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重要臟器功能不全者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）精神異?；蛘J(rèn)知功能障礙者；（4）對(duì)于研究相關(guān)藥物過(guò)敏者。

1.2 方法

1.2.1治療方法：所有患者行血糖、血壓、血脂控制，并行抗凝治療。對(duì)照組患者給予吡拉西坦片（商品名：腦復(fù)康，國(guó)藥準(zhǔn)字H43020666，湖南迪諾制藥有限公司）口服，每次0.8～1.6 g，tid。聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予鹽酸多奈哌齊片［商品名：安理由，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司］口服，5 mg/次，維持1個(gè)月，1個(gè)月后可根據(jù)病情增加劑量，最高不可超過(guò)10 mg。2組患者治療時(shí)間均為3個(gè)月。

1.2.2 檢測(cè)方法：治療前及治療3 個(gè)月后，于07：00采取2 組患者外周靜脈血5 mL，使用一氧化氮（NO）檢測(cè)試劑盒檢測(cè)NO水平，使用放射免疫法檢測(cè)血漿內(nèi)皮素（ET）水平，使用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)同型半胱氨酸（Hcy）水平。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［11］：顯效：治療后患者M(jìn)MSE評(píng)分較治療前提升≥70%，癥狀基本消失或顯著改善，患者反應(yīng)靈敏度增加，生活基本能夠自理。有效：治療后患者M(jìn)MSE評(píng)分較治療前提升30%～70%，癥狀部分改善，有一定反應(yīng)靈敏度，生活基本能夠自理。無(wú)效：治療后患者M(jìn)MSE評(píng)分較治療前提升≤30%，癥狀無(wú)明顯改善甚至加重。有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 認(rèn)知功能：使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）［12］進(jìn)行評(píng)估，該量表有5 個(gè)維度，總分30 分，總分越高表明患者精神狀態(tài)越佳。

1.3.3 日常生活能力：使用日常生活活動(dòng)能力量表（ADL）［13］進(jìn)行評(píng)估，量表分為工具性日常生活能力（IADL）、基本日常生活能力（BADL）兩個(gè)維度，IADL包括8個(gè)條目，總分32分；BADL包括6個(gè)條目，總分24分，分?jǐn)?shù)越高軀體障礙越嚴(yán)重。

1.4 觀察指標(biāo)比較2 組患者臨床治療效果；治療前后2 組患者認(rèn)知功能（MMSE）、日常生活能力（ADL）、血液生化指標(biāo)（NO、Hcy、ET）等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患者治療有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組認(rèn)知功能情況比較治療3個(gè)月后，聯(lián)合組MMSE評(píng)分明顯高于治療前及同期對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組日常生活能力比較治療3個(gè)月后，聯(lián)合組ADL 評(píng)分明顯低于治療前及同期對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組血液生化指標(biāo)比較治療3個(gè)月后，聯(lián)合組NO水平明顯高于治療前及同期對(duì)照組，ET、Hcy水平明顯低于治療前及同期對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表1 2組治療有效率比較 ［n（%）］Table 1 Comparison of effective rate of treatment between the two groups ［n（%）］

表2 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of MMSE scores between the two groups （scores，±s）

表2 2組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of MMSE scores between the two groups （scores，±s）

組別聯(lián)合組n 57時(shí)間治療前治療3個(gè)月后t值P值對(duì)照組57治療前治療3個(gè)月后t值P值t組間P組間定向力1.87±0.34 3.52±1.02 11.586＜0.001 1.66±0.53 2.84±0.97 8.060＜0.001 3.647＜0.001記憶力2.31±1.08 4.94±1.54 10.556＜0.001 2.43±1.04 3.69±1.26 5.822＜0.001 4.743＜0.001注意力與計(jì)算力2.23±0.41 4.64±1.35 12.896＜0.001 2.34±0.36 3.54±1.07 8.025＜0.001 4.821＜0.001回憶能力2.17±0.84 4.69±1.52 10.955＜0.001 2.26±0.73 3.14±1.27 4.536＜0.001 5.908＜0.001語(yǔ)言能力2.58±1.28 5.04±1.04 11.261＜0.001 2.43±1.14 4.69±0.71 12.705＜0.001 2.098 0.038總分11.16±1.95 22.83±2.94 24.974＜0.001 11.12±1.82 17.90±2.41 16.950＜0.001 9.791＜0.001

表3 2組患者ADL評(píng)分比較（分，±s）Table 3 Comparison of ADL scores between the two groups （scores，±s）

表3 2組患者ADL評(píng)分比較（分，±s）Table 3 Comparison of ADL scores between the two groups （scores，±s）

組別聯(lián)合組n 57時(shí)間治療前治療3個(gè)月后IADL 24.65±2.35 15.47±1.62 t值P值對(duì)照組57治療前治療3個(gè)月后24.282＜0.001 24.79±2.54 19.58±1.96 t值P值t組間P組間12.260＜0.001 12.203＜0.001 BADL 15.34±2.03 8.27±1.49 21.197＜0.001 16.05±2.11 10.39±1.87 15.156＜0.001 6.694＜0.001總分39.99±3.11 23.74±2.20 32.205＜0.001 40.84±2.54 29.97±2.71 22.095＜0.001 13.475＜0.001

表4 2組患者血液生化指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of blood biochemical indexes between the two groups （±s）

表4 2組患者血液生化指標(biāo)比較 （±s）Table 4 Comparison of blood biochemical indexes between the two groups （±s）

組別聯(lián)合組n 57時(shí)間治療前治療3個(gè)月后t值P值對(duì)照組57治療前治療3個(gè)月后t值P值t組間P組間NO 26.85±2.96 57.98±4.16 46.033＜0.001 26.31±2.59 52.73±3.64 44.649＜0.001 7.171＜0.001 ET 78.35±6.54 72.28±3.46 6.194＜0.001 78.63±6.47 76.47±4.87 2.014 0.046 5.295＜0.001 Hcy 19.42±3.67 10.78±2.13 15.373＜0.001 18.98±3.54 13.69±2.73 8.934＜0.001 6.345＜0.001

3 討論

隨著我國(guó)人口老齡化加劇，認(rèn)知功能障礙發(fā)病率也逐年上升。認(rèn)知功能障礙是認(rèn)知功能受到不同程度損害的狀態(tài)，其輕癥為輕度認(rèn)知功能障礙，重癥為多種類型的癡呆［14-15］。從時(shí)間上來(lái)說(shuō)，VCI能夠協(xié)助臨床早期發(fā)現(xiàn)癡呆，進(jìn)而預(yù)防血管性癡呆的發(fā)生及發(fā)展。在認(rèn)知功能障礙中，VCI占比較大。研究［16］顯示，除腦卒中、腦出血等明顯導(dǎo)致腦血管病變的因素外，腦內(nèi)蛋白質(zhì)疏松、微血管病變等不明顯病變亦可引發(fā)VCI，且糖尿病、高血壓均為誘發(fā)VCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17］。由此可見(jiàn)，誘發(fā)VCI的機(jī)制較為多樣，因此尋找合適、有效的治療方式極為重要。

VCI的發(fā)病機(jī)制主要有以下3種方式，第一為腦組織缺血缺氧、壞死等受損情況反復(fù)發(fā)生導(dǎo)致的腦組織功能損傷及認(rèn)知能力下降；其次為長(zhǎng)期的慢性缺血缺氧引發(fā)腦組織局部炎癥，損害腦白質(zhì)功能，損傷或阻斷神經(jīng)軸突傳導(dǎo)，進(jìn)而影響大腦信息傳遞；第三是由于各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)元損傷及丟失，造成認(rèn)知下降［18］。吡拉西坦為臨床常見(jiàn)治療VCI 的藥物，屬于氨洛酸環(huán)化衍生物，可直接作用于大腦皮質(zhì)，對(duì)于由各種因素引起的腦損傷具有修復(fù)、保護(hù)作用，其成分可對(duì)腦內(nèi)三磷腺苷產(chǎn)生促進(jìn)作用，增加三磷腺苷的合成，從而對(duì)顱內(nèi)代謝起到促進(jìn)作用［19］。除作用于三磷腺苷外，吡拉西坦還可作用于顱內(nèi)乙酰膽堿，促進(jìn)顱內(nèi)乙酰膽堿合成，對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)興奮性起到促進(jìn)作用，從而降低顱內(nèi)血管阻力，使顱內(nèi)血流量增加［20］。但單純使用吡拉西坦效果不佳，部分患者無(wú)法達(dá)到預(yù)期治療效果，因此本研究采取吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療。對(duì)于認(rèn)知障礙的治療，目前有3種治療方法可顯著改善認(rèn)知能力，包括Ca2+通道拮抗劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑及膽堿酯酶抑制劑［21］。神經(jīng)元的興奮性由機(jī)體中樞膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)，而乙酰膽堿在調(diào)節(jié)突觸可塑性方面具有重要作用，同時(shí)可調(diào)節(jié)海馬及新皮層的神經(jīng)元活動(dòng)，因此調(diào)節(jié)乙酰膽堿水平是治療VCI 的有效機(jī)制［22］。鹽酸多奈哌齊屬于一種靶向性較強(qiáng)的乙酰膽堿酶抑制劑，且具有可逆性，親和力較強(qiáng)。研究顯示與丁酰膽堿酯酶相比，鹽酸多奈哌齊對(duì)于乙酰膽堿酯酶的選擇親和力多出1 250倍，因此對(duì)于乙酰膽堿酶抑制性更強(qiáng)［23］。鹽酸多奈哌齊對(duì)于突觸后膜乙酰膽堿引起的乙酰膽堿水解具有可逆性抑制作用，對(duì)于治療VCI有較好效果［24-25］。本研究顯示，治療3個(gè)月后聯(lián)合組患者治療有效率顯著高于對(duì)照組，且聯(lián)合組認(rèn)知功能評(píng)分、日常生活能力評(píng)分與對(duì)照組相比均有顯著差異，證實(shí)吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療效果更佳，對(duì)于患者認(rèn)知功能、日常生活能力均有良好提升作用。

除認(rèn)知功能評(píng)分、日常生活能力評(píng)分外，本研究還選取患者3個(gè)血液生化進(jìn)行分析。NO、ET均屬于血管活性物質(zhì)，正常情況下兩者可處于一種動(dòng)態(tài)平衡中［26］。NO 能夠擴(kuò)張血管，ET 能夠收縮血管，當(dāng)ET、NO 關(guān)系處于失衡狀態(tài)時(shí)，尤其當(dāng)ET 作用強(qiáng)于NO時(shí)，可導(dǎo)致腦血流灌注不足，最終導(dǎo)致VCI的發(fā)生［27］。有研究顯示Hcy 為腦血管疾病發(fā)生的高危獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［28］。Hcy對(duì)于腦神經(jīng)具有毒性作用，可對(duì)患者認(rèn)知功能造成直接損傷，且Hcy 可使血管內(nèi)皮損傷，最終引起大小動(dòng)脈損傷，導(dǎo)致患者認(rèn)知受損。血液內(nèi)高濃度Hcy還可抑制NO合成，進(jìn)一步加重腦損傷［29-30］。本研究顯示，治療3個(gè)月后與對(duì)照組患者比較，聯(lián)合組患者NO指標(biāo)水平上升，ET、Hcy指標(biāo)下降均更為顯著，提示吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)于患者血液生化指標(biāo)水平影響更大，有利于減輕患者腦損傷，促進(jìn)VCI恢復(fù)。因此，吡拉西坦聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VCI 患者臨床效果較佳，可提升患者認(rèn)知功能及日常生活能力，改善患者血液Hcy、ET、NO水平，減輕腦損傷，促進(jìn)患者恢復(fù)。