癲癇共患偏頭痛的研究進展

李 昕 孫雅萍△ 張 鴻

1）沈陽市第四人民醫(yī)院，遼寧 沈陽110031 2）中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽110031

癲癇是最常見的嚴重腦部疾病之一，影響著全球7 000 多萬人口［1-3］，異常放電神經(jīng)元位置及波及范圍的不同，導致癲癇發(fā)作形式也各不相同，可表現(xiàn)為意識、運動、感覺及自主神經(jīng)功能障礙等。偏頭痛是常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，具有反復發(fā)作性，多為中至重度偏側(cè)搏動性頭痛，可伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙如惡心嘔吐，畏光畏聲等；其中先兆偏頭痛以視覺先兆最為常見，其次為感覺先兆，言語及運動先兆。偏頭痛常與腦卒中、癲癇、眩暈、焦慮抑郁及心血管疾病等存在共病關系。

偏頭痛是最常見的癲癇共患病之一。兩種或多種獨立疾病共同發(fā)生，稱之為共患病，簡稱共病。自19 世紀開始，癲癇和偏頭痛在臨床表現(xiàn)方面的相似性逐漸被人們發(fā)現(xiàn)。近年來對于二者共病的研究也越來越多，我國目前的診療現(xiàn)狀是，人們對于癲癇及偏頭痛的認知及治療不足，尤其偏頭痛患者的就診率偏低，止痛藥使用過度而預防性治療不足。癲癇共患偏頭痛不僅會增加癲癇發(fā)作頻率、降低治療效果、進展為藥物難治性癲癇概率大大增加，偏頭痛臨床表現(xiàn)也更加嚴重。

本文總結(jié)了近年來國內(nèi)外癲癇及偏頭痛共病的文獻，從流行病學，發(fā)病機制，診斷，治療方面進行綜述。希望借此可以提高臨床醫(yī)師的認識，提高癲癇共患偏頭痛的診斷率，避免漏診，同時規(guī)范治療，改善患者預后。

1 流行病學

癲癇的終生患病率高達4%，各年齡段成人的患病率為0.4%～1%，癲癇患者性別比例差異不明顯［4］。偏頭痛全球發(fā)病率約14.7%，我國人群發(fā)病率為9.3%，男女發(fā)病比例為1∶3［5］。偏頭痛早在兒童時期便可出現(xiàn)，男孩更為常見，進入青春期后轉(zhuǎn)為女性為主，患病率在25～55 歲達到頂峰，絕經(jīng)后逐漸下降［6-7］。發(fā)病率研究表明，癲癇患者偏頭痛的患病率為14%～24%，偏頭痛患者癲癇的患病率為1.1%～17%，均高于一般人群患病率［8］。新診斷為局灶性癲癇的患者偏頭痛篩查結(jié)果，約1/5呈陽性［9］。其中，有先兆偏頭痛較無先兆偏頭痛共患風險更高，這可能與有先兆偏頭痛更易確診有關［10］。

2 發(fā)病機制

2.1 遺傳學因素癲癇和偏頭痛都是高度遺傳性疾病，特別是特發(fā)性癲癇和先兆偏頭痛［11］。二者之間的遺傳聯(lián)系在家族性偏癱偏頭痛（Familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM）中尤為明顯。研究表明，F(xiàn)HM 中共有三個基因突變與癲癇相關，分別為CACN1A（FHM1型）、ATP1A2（FHM2型）、SCN1A（FHM3型）。CACN1A 基因編碼P/Q 鈣離子通道的α1 亞基，位于19號染色體上。通過增加鈣離子流動刺激突觸前膜調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，同時參與5-羥色胺和谷氨酸的釋放。CACNA1A 基因突變可能損害鈣通道功能，導致癲癇發(fā)作［11］。ATP1A2 基因位于1 號染色體，編碼Na+/K+-ATP酶α2亞基，ATP1A2基因突變時Na+/K+-ATP 酶與K+親和力下降，通過增加細胞外K+濃度增強神經(jīng)元興奮性，同時影響谷氨酸清除，導致皮層擴展性抑制（cortical spreading depressing，CSD）和癲癇發(fā)作［4］。SCN1A基因位于2號染色體，編碼電壓門控鈉通道的α1 亞基，主要位于脊髓和大腦皮質(zhì)，與動作電位調(diào)節(jié)密切相關［11］。SCN1A 基因突變在所有類型的癲癇中都很常見，不同的突變類型對通道功能的影響不同［12］。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，9種SCN1A基因錯義突變可引發(fā)FHM3，其中Q1489K、L1649Q、I1498M、F1661L、L1624P 基因突變僅與FHM3 有關，而L263Q、T1174S、Q1489H、L263V基因突變與FHM3和癲癇相關。SCN1A 基因突變導致鈉通道功能增強，加速鈉通道失活的恢復，延長動作電位時間，進而提高神經(jīng)元興奮性。

近年研究發(fā)現(xiàn)PRRT2基因突變在良性家族性嬰兒癲癇患者中很常見，可能是引發(fā)癲癇共患偏頭痛的致病基因［13］。PRRT2 基因突變可能會損害SNAP25，進而影響Cav2.1 通道活性，引起神經(jīng)元興奮性增高，進而導致癲癇及偏癱性偏頭痛［14］。

2.2 神經(jīng)生物學因素

2.2.1神經(jīng)遞質(zhì)及離子通道異常機制：癲癇是一種典型的離子通道疾病，通過調(diào)控抑制性神經(jīng)遞質(zhì)及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)影響癲癇發(fā)作［11］。離子通道或神經(jīng)遞質(zhì)基因的突變，是導致癲癇和偏頭痛共病的重疊機制［15］。FHM致病基因已證實與離子通道有關。5-羥色胺能功能障礙也可能是癲癇和偏頭痛的共同特征［16］。HASLER 等［17］發(fā)現(xiàn)癲癇病灶中受體的減少，進一步支持了5-羥色胺在癲癇發(fā)作中的作用。5-羥色胺被認為在偏頭痛的發(fā)病機制中起著重要作用，5-羥色胺持續(xù)偏低與慢性難治性偏頭痛有關。

2.2.2 內(nèi)分泌因素：研究發(fā)現(xiàn)，癲癇共患偏頭痛與月經(jīng)周期和性激素有關，兩者之間相互作用復雜，月經(jīng)期癲癇患者癲癇發(fā)作頻率隨雌激素和孕激素水平的波動而變化［18］。1972 年SOMERVILLE 首次提出“雌激素戒斷假說”認為月經(jīng)期偏頭痛是由月經(jīng)前黃體后期雌激素下降引起［19］。女性偏頭痛患者黃體分泌高峰期后2 d 的雌激素絕對下降率明顯高于無偏頭痛者，雌激素水平迅速下降使神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)更容易受到常見誘發(fā)因素的影響，如壓力、睡眠不規(guī)律、某些食物和酒等［20］。雌激素亦可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的活性，如5-羥色胺、多巴胺、阿片肽和神經(jīng)肽Y等。大多數(shù)月經(jīng)相關偏頭痛無先兆，呈低雌激素狀態(tài)，避免雌激素的大幅度下降可改善月經(jīng)相關偏頭痛。約2/3 有偏頭痛病史的女性患者隨生理性絕經(jīng)而改善［21］。

2.3 皮層擴展性抑制皮層神經(jīng)元過度興奮可進展為神經(jīng)元同步電活動，達到一定閾值后可觸發(fā)癲癇發(fā)作，亦可進展為CSD，引起偏頭痛先兆［11］。CSD 被認為與癲癇和偏頭痛發(fā)病密切相關。Laeo首次提出CSD理論，當皮質(zhì)受到有害刺激時，枕葉腦電活動下降，降至2～5 mm·min-1時形成神經(jīng)電活動抑制帶，向周圍皮質(zhì)擴散，并伴隨跨膜離子梯度改變，大量Na+、Ca2+內(nèi)流，K+、谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)外流。CSD 可觸發(fā)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，引起降鈣素基因相關肽、P 物質(zhì)等神經(jīng)肽釋放，激活中樞敏感和疼痛通路［22］。CSD與癲癇發(fā)作的機制尚未完全明確。盡管MARIUS等［23］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)CSD 可觸發(fā)癲癇樣活動，但有學者認為癲癇發(fā)作促進CSD 的可能性更大，而非CSD 促進癲癇發(fā)作。與偏頭痛誘發(fā)的癲癇患者相比，癲癇患者更易出現(xiàn)發(fā)作期或發(fā)作后偏頭痛，更好地支持這一觀點［24］。

2.4 線粒體因素研究發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）突變引起的線粒體疾病可同時伴有癲癇和偏頭痛。80%的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS 綜合征）是由mtDNA 第3243位點發(fā)生A到G的點突變（A3243G）所致。90%的患者會出現(xiàn)反復癲癇發(fā)作，以單純部分性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作最常見［25］。54%～91%的患者出現(xiàn)頭痛癥狀，以典型偏頭痛或無視覺先兆的普通型偏頭痛為主［26］。POLG（編碼線粒體DNA聚合酶）、C10ORF2（編碼線粒體解旋酶）亦可能是引發(fā)癲癇與偏頭痛的共同致病基因，但具體機制尚不明確［27］。

2.5 外界因素癲癇和偏頭痛均受外界因素影響，如睡眠不規(guī)律、閃光、酒精、情緒變化等。創(chuàng)傷性腦損傷、腦卒中等腦部疾病亦可出現(xiàn)此共患病。綜上所述，癲癇共患偏頭痛應為多因素共同作用的結(jié)果，而非單一因素影響。

3 臨床特點

癲癇及偏頭痛的臨床特征具有高度重疊性，增加了診斷難度［28］。具體表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）兩者均為發(fā)作性疾??；（2）均可由壓力、睡眠缺乏等環(huán)境因素誘發(fā)；（3）大多受遺傳因素影響；（4）均有短暫性神經(jīng)功能缺損，癲癇患者以陽性癥狀為主，而偏頭痛以陰性癥狀為主；（5）均可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙和心理障礙；（6）均可觀察到腦電活動異常；（7）發(fā)作期均可出現(xiàn)精神混亂。

4 診斷及分類

診斷癲癇共患偏頭痛應同時符合癲癇和偏頭痛的診斷標準。沿用國際頭痛疾病分類第3版（ICHD-3）中的分類［29］，將其分為偏頭痛癲癇、癲癇發(fā)作期頭痛和癲癇發(fā)作后頭痛［31］。

5 治療

降低發(fā)作強度及發(fā)作頻率，避免不良反應，改善生活質(zhì)量是治療的首要目的。結(jié)合癲癇及偏頭痛的治療特點，分為急性期治療以及預防性治療［30］。

5.1 急性期治療應在癥狀出現(xiàn)后立即用藥。治療首選NSAIDs類藥物［30］，麥角類和曲普坦類藥物主要用于嚴重的偏頭痛發(fā)作，曲普坦類藥物安全性及療效均優(yōu)于麥角類。但曲普坦類藥物可能加重癲癇發(fā)作，因此在癲癇共患偏頭痛患者中應避免使用［31］。癲癇合并偏頭痛持續(xù)狀態(tài)治療首選丙戊酸鈉靜點。

5.2 預防性治療包括以下情況時，建議考慮預防性治療［2］：（1）發(fā)作頻繁（尤其是＞1次/周）嚴重影響日常工作和生活；（2）因不良反應和禁忌證無法進行急性期治療，或急性期治療無效；（3）可導致永久性神經(jīng)功能缺損的特殊類型偏頭痛，如偏癱性偏頭痛等。預防性治療遵循小劑量、單藥治療原則，緩慢加至合適劑量，注意藥物不良反應。偏頭痛發(fā)作頻率降低50%以上作為治療有效的標準。

丙戊酸鈉和托吡酯是FDA批準用于治療偏頭痛的抗癲癇藥物，二者療效相當，無嚴重不良反應，是癲癇合并偏頭痛患者預防性藥物治療的首選［32］，也是目前已獲得研究證據(jù)支持的，可明確用于治療癲癇共患偏頭痛的單一藥物［33］。使用過程中應注意，對于有個人或家族心理障礙病史的癲癇患者，托吡酯在高劑量時可增加其患抑郁的風險。丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥物，應用廣泛，但因致畸作用及對女性生殖系統(tǒng)的影響，限制了丙戊酸鈉在育齡女性中的使用［34-35］。

其他預防性藥物：（1）鈣離子拮抗劑（氟桂利嗪、維拉帕米）已證明對預防偏頭痛有效，雖不是標準的抗癲癇藥物，但因其鈣通道阻塞作用，偶爾也用于癲癇的輔助治療。維拉帕米還可抑制P-糖蛋白，增加抗癲癇藥物在腦內(nèi)濃度以達到抗癲癇作用［36-38］。（2）其他新型抗癲癇藥物：除托吡酯外，唑尼酰胺作為碳酸酐酶抑制劑，是有效的廣譜抗癲癇藥物，預防偏頭痛也有很好的療效［39］。加巴噴丁為窄譜抗癲癇藥，對伴或不伴繼發(fā)性全面發(fā)作的部分性發(fā)作有效，可作為偏頭痛的預防治療，但近年來對加巴噴丁預防治療偏頭痛尚有爭議［40］。（3）外源性雌激素治療：部分研究發(fā)現(xiàn)，對于月經(jīng)周期相關癲癇共患偏頭痛患者，外源性雌激素治療可有效預防偏頭痛發(fā)作，但安全性及療效目前尚有爭議［30］，部分研究發(fā)現(xiàn)長期外源性雌激素治療有增加乳腺癌的風險［21］。

5.3 非藥物治療除藥物治療外，應注重患者教育，調(diào)整飲食，中醫(yī)治療（理療、針灸、按摩），生物反饋治療、心理治療等［30］，但目前非藥物治療均無循證醫(yī)學研究證據(jù)。

6 小結(jié)

癲癇和偏頭痛作為神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病，常常共患，但共患發(fā)病機制尚未明確，是否存在因果關系，尚需進一步研究證實。進一步了解其分子機制，有助于確定藥物作用靶點，尋求新的治療藥物及手段。二者共患嚴重影響患者生活質(zhì)量，合并偏頭痛的癲癇患者，癲癇發(fā)作頻繁，藥物治療效果不佳，預后不良，治療上首選抗癲癇藥物，可有效緩解偏頭痛癥狀，控制癲癇發(fā)作，改善患者預后。