分子影像學(xué)與腫瘤乏氧（二）：PET/CT 在腫瘤乏氧顯像中的應(yīng)用

李周雷 曾昱 張祥松

核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)尤其是PET，是最有可能對腫瘤缺氧進(jìn)行定量的成像技術(shù)，已有幾種顯像劑可特異性地標(biāo)記組織乏氧區(qū)域。目前使用的顯像劑大多源自2'-硝基咪唑類前體［1］，當(dāng)然也有其他的乏氧放射性示蹤劑。

華盛頓大學(xué)的珍妮特·拉西（Janet Rasey）和同事們首次提出用PET 對低氧組織區(qū)域進(jìn)行無創(chuàng)成像［1］，建立了顯像劑18F-氟代咪唑（18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO）的合成方法，并證實(shí)了18F-FMISO PET 對多種腫瘤的乏氧氧組織成像的可行性［1］。靜脈注射后，18F-FMISO 相對緩慢地從血腔中清除，并通過被動擴(kuò)散形式進(jìn)入組織。因而，一般需要在注射后2～3 h 成像，特別情況可能延長至4～5 h（圖1）。

目前最常用的乏氧顯像劑

2'-硝基咪唑化合物的吸收速率與氧濃度嚴(yán)格相關(guān)，在大多數(shù)情況下，隨著氧分壓（partial pressure of oxygen，pO2）降至10 mmHg 以下，積累速率會增加［2］，從而使合成了源于硝基咪唑基本結(jié)構(gòu)的氟化和碘化顯像劑成為可能。其中，18F-氟嘧菌呋喃呋喃糖苷（18F-fluoroazomycin arabinoside，18F-FAZA）及其碘代對應(yīng)物（123I/124I-IAZA）、成為18F-FMISO 的有效替代物［2］。在動物研究中18F-FAZA、124I-IAZA 與18F-FMISO 相比，18F-FAZA 在血管的清除速度更快，從而可取得更高的腫瘤與血液的比率（18F-FAZA：5.19；18F-FMISO：3.98）［3］。注射后3 h，124I-IAZA 的腫瘤-血液比稍差，但可進(jìn)行較長延遲時間顯像（碘核素的物理半衰期更長）［3］。最近的臨床研究已經(jīng)成功地評估了18FFAZA 在頭頸部腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤和肺中進(jìn)行乏氧成像的可行性［4-7］。

另一種以二硫代半脲化合物為基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)完全不同的顯像劑也贏得了研究者們的極大興趣，來自日本Eukui醫(yī)學(xué)院Fujibayashi 以及來自圣路易斯華盛頓大學(xué)的Holland 等［8,9］首次報(bào)道了此類顯像劑用于乏氧成像的可能性。多種半衰期不同的銅同位素具有快速標(biāo)記該前體化合物的能力，包括：60Cu（t1/2=23.7 min）、61Cu（t1/2=3.35 h）、62Cu（t1/2=9.74 min）和64Cu（t1/2=12.7 h），從而為二硫代半脲化合物的標(biāo)記提供了很大的靈活性。

銅標(biāo)N4-甲基硫代半脲［diacetyl-bis（N4-methylthiosemicarbazone），ATSM］是此種顯像劑代表，在不同腫瘤類型中用作為乏氧顯像劑的普遍性和可靠性尚需要被證實(shí)。體外實(shí)驗(yàn)研究表明64Cu-ATSM 的攝取速度快，但即使在相同的pO2下不同細(xì)胞系之間其攝取率的變化很大［10］，這表明被觀察到的腫瘤高攝取區(qū)域可能僅部分存在真正的乏氧現(xiàn)象［11］。

另外，研究者們也對各種氟化硝基咪唑化合物進(jìn)行了較深入的研究，以期篩查出具有更快的體內(nèi)清除率，且對pO2敏感性更好的化合物。

硝基咪唑類化合物乙酰胺［2-（2-nitro-1-H-imidazol-1-yl）-N-（2,2,3,3,3-pentafluoropropyl）-acetamide，EF5］已廣泛用于乏氧的離體免疫組織化學(xué)檢測。2001 年氟標(biāo)乙酰胺（18F-EF5）首次作為乏氧PET 示蹤劑被研究［12］，直 到2010 年才開始有臨床研究［13］。與許多第二代乏氧示蹤劑如18F-FAZA 相比，18F-EF5 具有較高的辛醇-水分配系數(shù)（5.71，而18F-FMISO 為0.4），從而提高了細(xì)胞膜通透性和降低了血液清除速率（血漿半衰期為13 h）［13］。與血清快速清除動力學(xué)相反，該特征可提高腫瘤的吸收率及示蹤劑分布的均勻性，使其成為具有更高親水性的硝基咪唑示蹤劑［4,14］。EF5 的18F 標(biāo)記技術(shù)比18F-氟代咪唑或18F-FAZA更具挑戰(zhàn)性，但高比活度合成方法的建立有望攻克技術(shù)難題，為其作為乏氧放射性示蹤劑的廣泛應(yīng)用提供了技術(shù)支 持［15］。

圖1 患者，男，50歲，鼻咽癌。靜脈注射 18F-FMISO，分別于靜息120 min 和240 min 行頭頸部PET/CT 斷層掃描，影像清晰

18F-HX4（3-［18F］fluoro-2-（4-（（2-nitro-1H-imidazol-1-yl）methyl）-1H-1,2,3,-triazol-1-yl）-propan-1-ol）是 專門設(shè)計(jì)用于優(yōu)化藥代動力學(xué)和增強(qiáng)清除特性的新一代2-硝基咪唑示蹤劑［16］。人體初步研究表明18F-HX4 可快速通過腎臟及泌尿系統(tǒng)排泄，血漿半衰期約為3 h，器官劑量學(xué)特征與18F-氟代咪唑相似。I 期研究中雖然沒有確定最佳成像時間點(diǎn)，但對6 例患者（4 例非小細(xì)胞肺癌，1 例胸腺癌和1 例結(jié)腸癌）的顯像顯示注射后120 min 時腫瘤與肌肉攝取對比值為1.40［17］。然而，在相同腫瘤模型的動物研究顯示腫瘤與背景的比率似乎與18F-氟代咪唑的報(bào)道相似［18］。近期臨床研究表明18F-HX4 PET 顯像對于頭頸癌的放化療的早期治療預(yù)后有著重要提示意義［19,20］。然而，在臨床應(yīng)用中18F-HX4 是否比18F-氟代咪唑具有明顯優(yōu)勢還需進(jìn)一步研究。

乏氧成像的臨床應(yīng)用

確定腫瘤乏氧的程度和范圍，對于治療預(yù)后以及為患者選擇乏氧特異性治療均具有重要意義［21-24］。腫瘤內(nèi)的乏氧組織是放射治療計(jì)劃改變的目標(biāo)也是使用越來越多輔助療法的原因［25-30］。硝基芳香族前藥經(jīng)常被用于改善因乏氧而引起的腫瘤對放療不敏感情況。由于這些化合物的活化與硝基咪唑的生物活性有相似的機(jī)理，因此在臨床上將PET 的乏氧顯像結(jié)果納入這些藥物的評估和治療管理。

在過去幾十年中，乏氧PET 示蹤劑得到了廣泛的臨床研究?；A(chǔ)研究進(jìn)步使乏氧相關(guān)前體化合物的藥理特性得以改良，再加上PET 成像技術(shù)改進(jìn)，進(jìn)一步提高了臨床對乏氧現(xiàn)象基本生理過程的理解，研究者也發(fā)現(xiàn)在臨床實(shí)踐中仍存在很多問題，使乏氧顯像劑的效能得到很大挑戰(zhàn)，很多因素都可能會影響乏氧示蹤劑在人體的分布以及人體組織對其的吸收。乏氧PET 示蹤劑主要在治療預(yù)后及效果監(jiān)測中發(fā)揮較大作用。然而，乏氧現(xiàn)象在治療方案管理和治療效果監(jiān)測中的作用仍在研究中，未來乏氧PET 示蹤劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和應(yīng)用范圍仍需進(jìn)一步探索。