不同劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇對(duì)高尿酸血癥合并痛風(fēng)患者的療效比較

【摘要】 目的：比較不同劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇對(duì)高尿酸血癥合并痛風(fēng)患者的療效。方法：選取2018年4月-2020年4月本院收治的85例高尿酸血癥合并痛風(fēng)患者。按電腦隨機(jī)數(shù)字表法將其分為低劑量組（n=42）與高劑量組（n=43）。兩組均予以非布司他、依托考昔、別嘌呤醇聯(lián)合方案治療，其中低劑量組非布司他劑量為40 mg/d，高劑量組非布司他劑量為80 mg/d。兩組依托考昔與別嘌呤醇給藥劑量一致。對(duì)比兩組治療前后血管內(nèi)皮素-1、血尿酸、血清IL-6及hs-CRP水平;對(duì)比兩組臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：低劑量組治療總有效率為97.62%，與高劑量組的95.35%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平均低于治療前（P<0.05）;治療前后兩組間血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義（P>0.05）。低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%，低于高劑量組的30.23%（P<0.05）。治療前后兩組間血清IL-6及hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：不同劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇治療高尿酸血癥合并痛風(fēng)患者的效果均較佳，且對(duì)IL-6、hs-CRP、血管內(nèi)皮素-1、血尿酸水平的影響程度相當(dāng)，但低劑量非布司他可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥 痛風(fēng) 非布司他 依托考昔 別嘌呤醇

Comparison of Different Doses of Febuxostat Combined with Etoricoxib and Allopurinol in the Treatment of Hyperuricemia Complicated with Gout/ZHU He. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 0-055

[Abstract] Objective： To compare the efficacy of different doses of Febuxostat combined with Etoricoxib and Allopurinol in hyperuricemia complicated with gout. Method： A total of 85 patients with hyperuricemia complicated with gout admitted to our hospital from April 2018 to April 2020 were selected. They were divided into low-dose group （n=42） and high-dose group （n=43） by computer random number table method. Both groups were treated with Febuxostat， Etocoxib and Allopurinol combined regimen， with Febuxostat dose of 40 mg/d in the low-dose group and 80 mg/d in the high-dose group. The dose of Etocoxib and Allopurinol was the same in both groups. The levels of endothelin-1， serum uric acid， IL-6 and hs-CRP were compared between the two groups before and after treatment. The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared. Result： The total effective rate of low-dose group was 97.62%， and there was no statistical difference compared with 95.35% of high-dose group （P>0.05）. After treatment， the levels of vascular endothelin-1 and serum uric acid in two groups were lower than those before （P<0.05）. There were no significant differences in endothelin-1 and serum uric acid levels between the two groups before and after treatment （P>0.05）. The incidence of adverse reactions in low-dose group was 9.52%， which was lower than 30.23% in high-dose group （P<0.05）. There were no significant differences in serum IL-6 and hs-CRP levels between two groups before and after treatment （P>0.05）. Conclusion： Different doses of Febuxostat combined with Etecoxib and Allopurinol have better effects in the treatment of hyperuricemia complicated with gout， and have similar effects on IL-6， hs-CRP， endothelin-1 and serum uric acid levels， but low doses of Febuxostat can effectively reduce the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Hyperuricemia Gout Febuxostat Etoricoxib Allopurinol

First-author’s address： Shenyang Jishuitan Hospital， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.012

高尿酸血癥屬于臨床上較為常見的一種代謝型疾病，機(jī)體尿酸排泄異常和/或嘌呤代謝異常是該病的重要發(fā)病機(jī)制[1-2]。目前，臨床上針對(duì)該病的治療以藥物治療為主，傳統(tǒng)藥物為嘌呤醇，該藥可有效降低尿酸的水平，促進(jìn)患者血管內(nèi)皮功能的改善，然而單純應(yīng)用該藥可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，繼而影響臨床療效[3]。依托考昔是一種非甾體消炎藥，可發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、消炎等作用，是臨床上廣泛用以治療痛風(fēng)的藥物之一[4]。非布司他則是近年來所開發(fā)的一種新型降尿酸藥物，具有較明顯的降尿酸作用[5]。鑒于此，本文通過比較不同劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇對(duì)高尿酸血癥合并痛風(fēng)患者的療效，旨在探尋最佳用藥方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月-2020年4月本院收治的85例高尿酸血癥合并痛風(fēng)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)提出的高尿酸血癥合并痛風(fēng)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）均為成年人，男女不限;（3）血尿酸水平在420 μmol/L以上;（4）入組前尚未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肝、腎等臟器發(fā)生嚴(yán)重病變者;（2）合并嚴(yán)重感染性疾病者;（3）自身免疫功能缺陷者;（4）妊娠期或哺乳期女性;（5）意識(shí)障礙或合并精神疾病者。將患者按電腦隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組（n=42）與高劑量組（n=43）。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 低劑量組予以口服非布司他（生產(chǎn)廠家：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20130058，規(guī)格：40 mg）40 mg/d;同時(shí)予以口服依托考昔（生產(chǎn)廠家：Frosst Iberica SA，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20180057，規(guī)格：60 mg）

120 mg/次，1次/d，口服別嘌呤醇（生產(chǎn)廠家：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20041338，規(guī)格：0.25 g），0.25 g/次，3次/d。高劑量組予以非布司他80 mg/d，同時(shí)予以依托考昔與別嘌呤醇，給藥方式及劑量均與低劑量組相同。兩組均進(jìn)行為期24周的治療。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組臨床療效。顯效：治療后臨床癥狀基本消失，且血尿酸水平基本恢復(fù)正常;好轉(zhuǎn)：治療后臨床癥狀有所改善，且血尿酸水平明顯降低;無效：治療后臨床癥狀及血尿酸水平均無改善，甚至惡化[7]?？傆行?顯效+好轉(zhuǎn)。（2）比較兩組治療前后血管內(nèi)皮素-1、血尿酸、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。分別于治療前后采集兩組晨起靜脈血3 mL，以10 cm為離心半徑，3 500 r/min為離心速率，進(jìn)行10 min的離心處理。獲取血清保存在-80 ℃冰箱中備用待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)內(nèi)皮素-1、血尿酸、IL-6及hs-CRP水平，具體操作以試劑盒說明書為準(zhǔn)，相關(guān)試劑盒由武漢博士德生物科技有限公司提供。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、剝脫性皮炎以及肝功能受損等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 低劑量組男23例，女19例;年齡21～59歲，平均（38.10±8.47）歲;病程1～6年，平均（3.45±0.84）年;體質(zhì)量指數(shù)19～32 kg/m2，平均（23.01±2.35）kg/m2。高劑量組男24例，女19例;年齡21～59歲，平均（38.20±8.50）歲;病程1～6年，平均（3.47±0.83）年;體質(zhì)量指數(shù)19～32 kg/m2，平均（23.05±2.37）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 低劑量組治療總有效率為97.62%，與高劑量組的95.35%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.322，P=0.571），見表1。

2.3 兩組治療前后血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平比較 兩組治療后血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療前后兩組間血管內(nèi)皮素-1與血尿酸水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%，低于高劑量組的30.23%（字2=5.695，P=0.017），見表3。

2.5 兩組治療前后IL-6與hs-CRP比較 治療前后兩組IL-6與hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

目前普遍認(rèn)為飲食結(jié)構(gòu)、遺傳、年齡、藥物以及性別等因素可能和高尿酸血癥密切相關(guān)[8-10]。有研究報(bào)道顯示，高尿酸血癥屬于血管內(nèi)皮功能損傷的重要因素之一，其中尿酸作為炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵參與者之一，可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的氧化改變，促進(jìn)血小板聚集與黏附，有助于機(jī)體內(nèi)氧自由基的形成，刺激脂質(zhì)的過氧化改變，可對(duì)粥樣斑塊的形成起到積極促進(jìn)作用，是臨床上用以預(yù)測(cè)心血管事件的關(guān)鍵因素[11-12]。同時(shí)，降低血尿酸水平是臨床上治療高尿酸血癥的重要目標(biāo)[13]。

本研究結(jié)果顯示，低劑量組治療總有效率為97.62%，與高劑量組的95.35%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明不同劑量的非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇治療方案應(yīng)用于高尿酸血癥合并痛風(fēng)的治療中效果相當(dāng)。究其原因，別嘌呤醇屬于臨床上廣泛用以治療痛風(fēng)的重要藥物之一，可對(duì)黃嘌呤脫氫酶以及黃嘌呤氧化酶的形成產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)一步抑制次黃嘌呤-黃嘌呤-尿酸的轉(zhuǎn)化過程，進(jìn)一步發(fā)揮降尿酸作用。非布司他的主要有效成分為黃嘌呤氧化鎂抑制劑，可減少血循環(huán)中尿酸的含量，且不會(huì)對(duì)嘧啶等其他酶產(chǎn)生影響，繼而可發(fā)揮顯著的降尿酸作用[14-16]。依托考昔屬于選擇性COX-2抑制劑，可有效抑制前列腺素的合成，預(yù)防血小板的聚集以及黏附。此外，低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率低于高劑量組（P<0.05），這反映了低劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇可顯著減少不良反應(yīng)的發(fā)生。究其原因，低劑量非布司他可在一定程度上減輕患者的肝臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)一步減少因肝功能受損導(dǎo)致的一系列不良反應(yīng)，繼而增加臨床用藥的安全性[17-18]。其中趙艷紅[19]研究指出：低劑量非布司他和嘌呤醇用藥治療高尿酸血癥合并痛風(fēng)患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.5%，低于高劑量組給藥組的25.0%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均低于本研究結(jié)果。導(dǎo)致上述差異發(fā)生的主要原因可能和入選對(duì)象差異以及給藥方式有所不同有關(guān)[20]。因此，在今后的研究中應(yīng)當(dāng)增大樣本量，開展多中心對(duì)照試驗(yàn)，以獲取更為準(zhǔn)確、可靠的數(shù)據(jù)。另外，尿酸沉積于關(guān)節(jié)周圍會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的激活，單核巨噬細(xì)胞吞噬尿酸結(jié)節(jié)促進(jìn)免疫因子的合成、釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致免疫反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)發(fā)生，最終促使患者血清炎癥因子水平的升高。而本研究結(jié)果顯示，治療前后低劑量組與高劑量組血清IL-6及hs-CRP水平對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。分析原因，可能是兩組降尿酸作用相當(dāng)。

綜上所述，不同劑量非布司他聯(lián)合依托考昔、別嘌呤醇治療高尿酸血癥合并痛風(fēng)患者的效果均較佳，且對(duì)IL-6、hs-CRP、血管內(nèi)皮素-1、血尿酸水平的影響程度相當(dāng)，但低劑量非布司他可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性更高。

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（收稿日期：2021-11-02）

①沈陽積水潭醫(yī)院 遼寧 沈陽 110000

通信作者：朱賀