安羅替尼聯(lián)合同步放射治療局部晚期非小細胞肺癌患者的臨床研究

王人靈 唐冬艷 葉大勝

【摘要】 目的：分析安羅替尼聯(lián)合同步放射治療對局部晚期非小細胞肺癌患者療效及安全性的影響。方法：選取2020年3月-2021年2月本院收治的80例局部晚期非小細胞肺癌患者，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組（n=40）和觀察組（n=40）。對照組給予安慰劑聯(lián)合同步放射治療，觀察組給予安羅替尼聯(lián)合同步放射治療。比較兩組治療效果及治療前后免疫功能、血清腫瘤標記物水平、生活質(zhì)量核心問卷（QLQ-C30）、肺癌專項量表（QLQ-LC13）評分，并比較兩組毒副作用發(fā)生情況。結果：觀察組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）均明顯高于對照組（P<0.05）。治療后，兩組CD8+水平較治療前均下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均上升，且觀察組均優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9較治療前均下降，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。治療后，兩組QLQ-C30評分較治療前均上升，QLQ-LC13評分較治療前均下降，且觀察組均優(yōu)于對照組（P<0.05）。兩組毒副反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：安羅替尼聯(lián)合同步放射可提高局部晚期非小細胞肺癌患者療效及免疫功能，還可控制其腫瘤標志物水平，改善患者預后。

【關鍵詞】 安羅替尼 放射 局部晚期非小細胞肺癌 免疫功能

Clinical Study of Anlotinib Combined with Synchronous Radiotherapy in the Treatment of Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer/WANG Renling， TANG Dongyan， YE Dasheng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 00-009

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Anlotinib combined with synchronous radiotherapy on the efficacy and safety of patients with locally advanced non-small cell lung cancer. Method： A total of 80 patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated in our hospital from March 2020 to February 2021 were selected. They were divided into the control group （n=40） and the observation group （n=40） according to the random number table method. The control group was given placebo combined with synchronous radiotherapy， and the observation group was given Arotinib combined with synchronous radiotherapy. The therapeutic efficacy and immune function， serum tumor marker level， quality of life core questionnaire （QLQ-C30） and lung cancer special scale （QLQ-LC13） scores of two groups before and after treatment were compared， and the incidence of toxic and side effects of two groups were compared. Result： The objective remission rate （ORR） and disease control rate （DCR） in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of CD8+ of two groups decreased compared with those of before treatment， and the levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ increased compared with those of before treatment， and those of the observation group were better than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of serum CEA， CYFRA21-1， VEGF and MMP9 of two groups were lower than those of before treatment， and the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the QLQ-C30 scores of two groups increased compared with those of before treatment， and the QLQ-LC13 scores decreased compared with those of before treatment， and those of the observation group were better than those of the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of various side effects between two groups （P>0.05）. Conclusion： Anlotinib combined with synchronous radiotherapy can improve the efficacy and immune function of patients with locally advanced non-small cell lung cancer， and can also control the level of tumor markers and improve the prognosis of patients.

[Key words] Anlotinib Radiotherapy Locally advanced bon-small cell lung cancer Immunity function First-author’s address： Kaiping Central Hospital， Kaiping 529300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.002

局部晚期非小細胞肺癌（LANSCLC）是臨床上常見于胸外科的一種惡性腫瘤，占NSCLC的60%～70%，占全部肺癌的50%以上[1]。LANSCLC發(fā)病機制尚不清晰，臨床上常表現(xiàn)為消瘦、咳嗽、氣短、乏力、咯血、胸痛等，伴有免疫功能下降表現(xiàn)，嚴重影響患者生命質(zhì)量，且臨床表現(xiàn)特異性低，導致患者就診時多處于WHO分期ⅢA、ⅢB期，錯過最佳治療時間[2]。故LANSCLC治療關鍵在于采取有效手段以延長生存期、提高生活質(zhì)量。據(jù)研究，僅少數(shù)ⅢA期LANSCLC患者可采用切除術治療，且具有一定復發(fā)率[3]。因此，LANSCLC患者以非手術治療為主。一直以來，放療為LANSCLC的首選治療方法，具有一定延緩疾病進展效果，但單用效果欠佳。隨著研究進展，臨床出現(xiàn)化療、靶向治療、中藥治療等新型治療方案，有學者提出，放療基礎上，聯(lián)合一定藥物治療可提升LANSCLC療效，延長患者生存期[4]。研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼可抑制腫瘤生長，在直腸癌、甲狀腺癌等惡性腫瘤中多有應用，效果明顯[5]。鑒于此，此次研究納入本院收治的80例局部晚期LANSCLC患者進行研究，探討探討安羅替尼聯(lián)合同步放射治療LANSCLC患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年3月-2021年2月本院收治的80例LANSCLC患者為研究對象。（1）納入標準：①病理學檢查顯示為LANSCLC且臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期，有可測量的靶病灶[6];②實驗室檢查顯示W(wǎng)BC≥4×109/L，Hb≥80 g/L，PLT≥80×109/L;③病灶需多個放射野進行根治性放療;④ECOG評分0～2分且預計生存期≥3個月;⑤無肝腎功能損害，尿素氮≤1.25×正常值上限（ULN），肌酐≤1.25×ULN，總膽紅素≤1.5×ULN，谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2.5×ULN;⑥既往無LANSCLC相關治療史。（2）排除標準：①合并其他病理成分的混合性LANSCLC;②Karnofsky評分<60分或預計生存期<2個月;③中央型鱗癌，伴有空洞形成;④腦轉(zhuǎn)移癌;⑤凝血功能異常（INR>1.5或PT>ULN+4 s）或有出血傾向;⑥尿蛋白異?！?+或24 h尿蛋白定量>1.0 g。采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組40例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予安慰劑加同步放化療，同期化療，紫杉醇（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20057404，規(guī)格：5 mL︰30 mg）單藥化療，75 mg/m2于第1天靜脈滴入，在用藥后3周重復治療1次;放射治療：使用調(diào)強放療，常規(guī)分割，2 Gy/次，5次/周，總劑量66 Gy。觀察組接受安羅替尼聯(lián)合同步放化療，安羅替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20180004，規(guī)格：12 mg/粒），每日餐后30 min口服一粒，1次/d，連續(xù)服用2周后再休息1周以此類推，3周為1個周期，根據(jù)患者反應，可酌情調(diào)整劑量為8 mg/d或10 mg/d。當病情持續(xù)進展或患者發(fā)生不可耐受的不良事件或患者死亡時則停止治療。同期化療、放射治療方法同對照組。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標與評價標準 （1）治療效果。參照《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》進行評估，完全緩解（CR）：全部病灶消失，且至少維持4周;部分緩解（PR）：腫瘤縮小30%以上，并維持4周;穩(wěn)定（SD）：非PR或PD;進展（PD）：病灶增加20%，且病灶增加前非CR/PR/SD[7]?？陀^緩解率（ORR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）免疫功能。于治療前后分別收集兩組患者清晨空腹肘靜脈血10 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清，其中5 mL采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。（3）腫瘤標記物。剩余5 mL采用酶聯(lián)免疫法檢測癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白（CYFRA21-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP9）水平。（4）生活質(zhì)量核心問卷（QLQ-C30）、肺癌專項量表（QLQ-LC13）評分。QLQ-C30量表包括30個項目，條目1～28計1～4分，余下計1～7分，總分與生活質(zhì)量呈正比[8]。QLQ-LC13量表共13項，用于評價肺癌相關癥狀和治療相關副作用的項目，分為4個等級，計1～4分，各條目得分相加為總分，總分越高癥狀越嚴重[9]。（5）毒副作用。治療后對兩組進行隨訪，統(tǒng)計兩組毒副作用發(fā)生情況，毒副作用包括皮疹、腹瀉、嘔吐、乏力、白細胞減少。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男28例，女12例;年齡46～78歲，平均（61.45±10.21）歲;病程4～10年，平均（6.01±1.21）年;病理類型：鱗癌13例，腺癌19例，淋巴上皮瘤樣癌8例;臨床分期：ⅢB期25例，Ⅳ期15例。觀察組，男27例，女13例;年齡46～79歲，平均（62.10±10.31）歲;病程4～9年，平均（6.02±1.19）年;病理類型：鱗癌13例，腺癌20例，淋巴上皮瘤樣癌7例;臨床分期：ⅢB期24例，Ⅳ期16例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 觀察組ORR、DCR均明顯高于對照組（P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后免疫功能比較 治療前，兩組免疫功能比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組CD8+水平較治療前均下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均上升，且觀察組均優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清腫瘤標記物水平比較 治療前，兩組血清腫瘤標記物水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9較治療前均下降，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后QLQ-C30、QLQ-LC13評分比

較 治療前，兩組QLQ-C30、QLQ-LC13評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組QLQ-C30評分較治療前均上升，QLQ-LC13評分較治療前均下降，且觀察組均優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組毒副作用發(fā)生情況比較 觀察組毒副作用發(fā)生率30.00%，低于對照組的32.50%，但差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.058，P=0.809），見表5。

3 討論

LANSCLC患者生存期短，機體免疫功能、代謝能力低下，導致其生活質(zhì)量低下，因此，對LANSCLC患者采取相關治療措施以提高療效、改善機體免疫功能、提高生存質(zhì)量具有重要意義。以往，放療為NSCLC常規(guī)治療手段，其可通過殺傷腫瘤細胞有效縮小或根除局部腫瘤病灶，一定程度減輕腫瘤病灶所致的咳嗽、咯血等癥狀[10]。但研究指出，放療照射局限于原發(fā)病灶，對轉(zhuǎn)移病灶多無效果，且放療對S期細胞殺傷力較弱，放療單用效果不甚滿意[11]。

有研究指出，單用放療治療機制單一，效果可能不佳，在此基礎上加以新型治療方案可提高LANSCLC療效[12]。同時研究指出，分子靶向藥物能從基因水平抑制腫瘤生長，有抗腫瘤效果[13]。因此，聯(lián)合分子靶向藥物靶向治療與放射治療不失為一種有效聯(lián)合治療方案，通過豐富治療機制從而提高治療效果。目前最常用的分子靶向抗腫瘤藥物為安羅替尼，其為我國科研人員自主研制而成，本質(zhì)為小分子酪氨酸激酶抑制劑，有研究將其應用于直腸癌、甲狀腺癌的治療，效果顯著[14]。也有學者將安羅替尼單獨應用于肺腺癌患者，患者腫瘤明顯縮小，轉(zhuǎn)移速度明顯減緩[15]。安羅替尼優(yōu)勢在于極其適用于放療LANSCLC患者，并提高放療效果，因放療對S期細胞殺傷力較弱，可使腫瘤細胞周期進行重新排列，即促使更多細胞由S期轉(zhuǎn)為G期，利于提升放療效果。此外，安羅替尼可抗腫瘤血管生成，對抑制細胞內(nèi)受體酪氨酸激酶ATP結合位點以及血管內(nèi)皮遷徙具有競爭性抑制作用，影響腫瘤血管生成，致使腫瘤再無血供繼續(xù)生長[16]。

本研究采用安羅替尼聯(lián)合同步放射治療LANSCLC，探究其對患者免疫功能及療效的影響，結果顯示，觀察組ORR、DCR均明顯高于對照組（P<0.05）。說明安羅替尼聯(lián)合同步放射治療LANSCLC能明顯延緩病情進展，縮小腫瘤體積，減輕癥狀。本研究結果顯示，治療后，兩組CD8+水平較治療前均下降，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均上升，且觀察組改善均優(yōu)于對照組（P<0.05）。究其原因：CD3+代表全T淋巴細胞，CD4+可誘導機體發(fā)生免疫應答以抗腫瘤，而CD8+為抑制性免疫應答因子，與機體免疫功能呈負相關，安羅替尼可能具備促進T細胞生長的作用，即促進CD3+、CD4+水平增高，抑制CD8+水平，此外，安羅替尼的抗腫瘤生長作用也可減少腫瘤對免疫系統(tǒng)的侵犯，提高免疫力[17-18]。本研究結果顯示，治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1、VEGF、MMP9較治療前均下降，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。說明安羅替尼能明顯減緩腫瘤發(fā)生發(fā)展，減少相關腫瘤標志物表達。究其原因：首先，安羅替尼可作用于VEGF受體，阻礙VEGF與其結合并表達，從而血清VEGF水平降低;其次，安羅替尼的抗腫瘤作用可降低惡性腫瘤細胞活性，由此腫瘤細胞激活的蛋白酶數(shù)量減少，從而蛋白酶降解腫瘤細胞減少;同時，CEA是內(nèi)胚葉起源的一種可促進腫瘤細胞聚集于微循環(huán)中的腫瘤標志物，可延長瘤細胞停留于血管床時間，提高轉(zhuǎn)移概率，其與MMP9表達水平價降低可能與安羅替尼減少腫瘤細胞數(shù)量有關，具體機制尚不清晰[19]。本研究結果顯示，治療后，兩組QLQ-C30評分較治療前均上升，QLQ-LC13評分較治療前均下降，且觀察組改善均優(yōu)于對照組（P<0.05）。說明安羅替尼可提高患者生活質(zhì)量，這得益于腫瘤進展有效控制進而改善預后。本研究結果顯示，觀察組毒副作用發(fā)生率30.00%，低于對照組的32.50%，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。說明安羅替尼并不會增加患者的毒副作用，安全性可靠[20]。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合同步放射可提高局部晚期非小細胞肺癌患者療效及免疫功能，還可控制其腫瘤標志物水平，改善患者預后，值得推廣。

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（收稿日期：2021-07-13）

基金項目：廣東省2020年度江門市醫(yī)療衛(wèi)生科技計劃項目（2020YLJ007）

①廣東省開平市中心醫(yī)院 廣東 開平 529300

通信作者：王人靈