兒童過敏性紫癜復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素的meta分析

何松蔚 王俊宏 趙 騫

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100045；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院兒科，北京 100700

過敏性紫癜（henoch schonlein purpura，HSP）是一種兒童常見的血管炎性疾病，以皮膚對稱性可觸性紫癜為主要臨床表現(xiàn)。還可以合并消化系統(tǒng)、關(guān)節(jié)、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)損害。一般來說兒童HSP 是一種良性、自限性疾病，通常在6～8 周內(nèi)緩解[1]，總體預(yù)后良好，但部分患兒可反復(fù)發(fā)作，目前關(guān)于HSP 復(fù)發(fā)率無統(tǒng)一意見，從25.00%～69.57%[2-3]均有報道，頻繁復(fù)發(fā)導(dǎo)致患兒病情呈慢性化進(jìn)展，嚴(yán)重影響患兒健康及生活質(zhì)量[1,4]。國內(nèi)外多項研究[3,5-8]認(rèn)為，皮疹反復(fù)、使用糖皮質(zhì)激素、年齡較大、初次治愈后呼吸道感染、腎臟損害等是HSP 復(fù)發(fā)的危險因素。本研究對兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素進(jìn)行meta 分析，旨在探討兒童HSP 復(fù)發(fā)的風(fēng)險，為臨床決策、改善HSP 預(yù)后提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索方法

全面檢索2005 年1 月—2020 年1 月PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)兒童HSP 復(fù)發(fā)危險因素的隊列研究及病例對照研究。檢索策略：中文檢索詞有“過敏性紫癜”或“IgA 血管炎”并“復(fù)發(fā)”并“因素”。英文檢索詞有“Purpura，Schoenlein-Henoch”并“recurrence”并“risk factor”。文獻(xiàn)限中文和英文，對納入文獻(xiàn)進(jìn)一步篩查，以求獲得更多信息。

1.2 文獻(xiàn)篩選

①由兩位評價者根據(jù)檢索要求在相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行初篩，并列出初步符合要求的相關(guān)文獻(xiàn)；②閱讀摘要，選出符合要求的文獻(xiàn)并閱讀全文，確定文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否符合研究標(biāo)準(zhǔn)及是否納入研究；③預(yù)提取文獻(xiàn)資料，篩查不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，補充符合要求的文獻(xiàn)；④提取文獻(xiàn)一般資料包括：第一作者基本情況、樣本量、年齡、觀察隨訪時間及相關(guān)因素的各研究結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①2005 年1 月—2020 年1 月公開發(fā)表的關(guān)于兒童HSP 復(fù)發(fā)危險因素分析的文獻(xiàn)，包括學(xué)術(shù)論文，期刊，碩、博士論文等。②所納入研究對象均符合2005 年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）和歐洲兒童腎臟病防治委員會（ESPN）及美國風(fēng)濕病協(xié)會（ACR）共同制訂的HSP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且全部為初次發(fā)病，發(fā)病年齡＜18 歲。③復(fù)發(fā)被定義為：HSP 臨床癥狀，在消失2 周至3 個月或以上再次出現(xiàn)。④無復(fù)發(fā)被定義為：治愈后至隨訪期滿無HSP 癥狀出現(xiàn)。⑤保證研究中影響因素數(shù)據(jù)完整。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表；②數(shù)據(jù)不完整；③研究結(jié)果與研究目標(biāo)不一致；④無對照試驗研究；⑤對照設(shè)置不合理；⑥會議、摘要、個案報道、綜述類文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取

按照標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)收集方案從原文中提取數(shù)據(jù)，由兩名評價者交叉核對，并由第三位評價者解決分歧。提取的數(shù)據(jù)包括：研究特征（發(fā)表年份），研究設(shè)計特征，受試者特征（包括年齡、性別、種族、發(fā)病季節(jié)、病例數(shù)等），復(fù)發(fā)危險因素（如：持續(xù)皮疹、病程長、消化道出血、腎損害、過敏原陽性、使用糖皮質(zhì)激素治療等）。采用NOS 量表[10]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，7～9 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6 分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，0～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行meta 分析。采用M-H 法、隨機(jī)效應(yīng)模型、比值比（OR）分析，計算95%可信區(qū)間（CI），并繪制森林圖。用I2值及P 值進(jìn)行各研究異質(zhì)性評價,并認(rèn)為I2＞50%或P＜0.1 時異質(zhì)性顯著。如果存在顯著異質(zhì)性，進(jìn)一步行亞組分析；以評估每項研究對合并效應(yīng)量的影響。用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢文題和摘要符合研究的相關(guān)文獻(xiàn)290 篇（英文136 篇，中文154 篇），剔除重復(fù)文獻(xiàn)、個案報道及綜述類等無關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選，最終納入26 篇文獻(xiàn)[2,6-7,11-33]。其中英文文獻(xiàn)12 篇，中文文獻(xiàn)14 篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

本研究共納入患兒6933 例，其中HSP 復(fù)發(fā)患兒1457 例，隨訪時間超過2 個月（個別文獻(xiàn)未限定）。納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量根據(jù)NOS 量表評分，從研究人群的選擇、結(jié)局指標(biāo)的確定、組間可比性如何、隨訪是否充分等方面進(jìn)行評價，分為相對高質(zhì)量文獻(xiàn)14 篇[2,6-7,11,13,15-16,18-19,23,27-28,32-33]，中等質(zhì)量文獻(xiàn)12 篇[12,14,17,20-22,24-26,29-31]，所有文獻(xiàn)NOS 質(zhì)量評分均≥4 分。見表1。

2.3 meta 分析結(jié)果

結(jié)果顯示，HSP 復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素有：初次發(fā)病皮疹反復(fù)次數(shù)≥3 次、初次發(fā)病伴腎損害、過敏原陽性、初次治愈后呼吸道感染、初次治愈后無預(yù)防用藥、初次治愈后未飲食控制、初次治愈后未運動限制、初次發(fā)病伴關(guān)節(jié)腫痛。而幽門螺旋桿菌感染、嗜酸性粒細(xì)胞升高等因素在復(fù)發(fā)組發(fā)生率雖高于未復(fù)發(fā)組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表1 納入研究基本特征及質(zhì)量評價

表2 兒童HSP 復(fù)發(fā)危險因素的Meta 分析結(jié)果

根據(jù)實驗人群將其為華裔或非華裔，且組間存在異質(zhì)性，進(jìn)一步行亞組分析。結(jié)果顯示，在華裔人群中，使用糖皮質(zhì)激素、年齡較大、初次發(fā)病時嚴(yán)重腹痛為兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素（P ＜0.01）；在非華裔人群中，使用糖皮質(zhì)激素治療為兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素（P ＜0.01），因年齡較大、初次發(fā)病時嚴(yán)重腹痛只納入1 篇參考文獻(xiàn)，結(jié)果可能發(fā)生文獻(xiàn)偏移，尚不能認(rèn)為他們是兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素。見圖2～4。

2.4 文獻(xiàn)偏倚分析

各研究的效應(yīng)點基本對稱分布，但由于納入研究的數(shù)量限制，未能從漏斗圖中發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚，以年齡較大和初次治愈后呼吸道感染因素的漏斗圖為例。見圖5。

圖2 使用糖皮質(zhì)激素治療對患兒HSP 復(fù)發(fā)影響的亞組分析

圖3 年齡較大對患兒HSP 復(fù)發(fā)影響的亞組分析

圖4 初次發(fā)病嚴(yán)重腹痛對患兒HSP 復(fù)發(fā)影響的亞組分析

圖5 文獻(xiàn)偏倚漏斗圖

3 討論

本研究共納入6933 例患兒，為研究兒童HSP 臨床及復(fù)發(fā)特征建立了堅實的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。很多與HSP復(fù)發(fā)相關(guān)的危險因素，如年齡、皮疹反復(fù)發(fā)作、關(guān)節(jié)腫痛，腹痛，腎損害，使用糖皮質(zhì)激素，過敏原陽性，初次治愈后呼吸道感染、無預(yù)防用藥、未飲食控制、未運動限制，血小板計數(shù)，嗜酸性粒細(xì)胞升高，幽門螺桿菌感染等，但均未得出統(tǒng)一的結(jié)論。因此，本研究通過有效的薈萃分析，得出：①初次發(fā)病皮疹反復(fù)（≥3 次）、伴關(guān)節(jié)腫痛、伴腎損害，過敏原陽性，初次治愈后呼吸道感染、無預(yù)防用藥、未飲食控制、未運動限制，初次發(fā)病時伴關(guān)節(jié)腫痛是兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素。②華裔人群中，使用糖皮質(zhì)激素治療、年齡較大、初次發(fā)病時嚴(yán)重腹痛為兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素；在非華裔人群中，使用糖皮質(zhì)激素治療為兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素。

紫癜樣皮疹反復(fù)出現(xiàn)，與兒童HSP 復(fù)發(fā)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，初次發(fā)病時皮疹反復(fù)次數(shù)≥3 次是HSP 患兒復(fù)發(fā)的危險因素。可能的原因為：起病初期皮疹頻繁反復(fù)說明患兒易出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)性血管炎，免疫復(fù)合物沉積、補體激活導(dǎo)致血管嚴(yán)重?fù)p傷，因而更容易出現(xiàn)病情反復(fù)活動[25]。與上述觀點相似，Calvo-Río等[34]對417 例HSP 患者進(jìn)行多中心隨訪分析，指出復(fù)發(fā)患者首次紫癜樣皮疹持續(xù)時間≥7 d 者占比為80%，未復(fù)發(fā)患者占68.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04）。但由于其納入對象有成年患者，故未納入本研究。

腎損害是HSP 較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計，20%～50%的HSP 患兒可出現(xiàn)腎受累，多發(fā)生于發(fā)病后4～6 周[35-36]。本研究結(jié)果顯示，初次發(fā)病伴腎損害，為HSP復(fù)發(fā)的危險因素。還有報道稱，蛋白尿陽性是引起HSP復(fù)發(fā)的危險因素[37-39]，Byun 等[40]稱血尿的發(fā)生與HSP復(fù)發(fā)有顯著相關(guān)性。故HSP 患兒早期出現(xiàn)腎損害，應(yīng)注意及時治療干預(yù)，警惕疾病復(fù)發(fā)的可能。

本研究結(jié)果顯示，初次發(fā)病時伴關(guān)節(jié)腫痛，是兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素。但其是否與HSP 復(fù)發(fā)相關(guān)，在其他報道中存在爭議。如胡向東[41]、鄭芳[42]研究結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)腫痛對HSP 復(fù)發(fā)并無明顯意義。尚待進(jìn)一步證實。本研究結(jié)果顯示，過敏原陽性是HSP 復(fù)發(fā)的誘因。過敏原種類繁多，特別是食物類過敏原如牛奶、魚類和蝦蟹等[26,43]易引起HSP 復(fù)發(fā)，其原因在于食物進(jìn)入消化道之后會被消化道氨基酸、甘油以及單糖轉(zhuǎn)化為能量，但是諸多食物因缺乏相應(yīng)酶而無法被機(jī)體完全消化，以多肽或其他分子形式進(jìn)入腸道并被視為外來物質(zhì)所識別，繼而引起免疫反應(yīng)，產(chǎn)生食物特異性IgG 抗體，與食物分子結(jié)合之后形成免疫復(fù)合物，誘發(fā)Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)[44]，進(jìn)而引起HSP 復(fù)發(fā)。

本研究結(jié)果顯示，初次治愈后呼吸道感染為兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素。HSP 的發(fā)作與感染密切相關(guān)，大部分患兒在發(fā)病前1～3 周有上呼吸道感染病史，其病原包括腺病毒、A 群β 溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎衣原體、肺炎支原體、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、細(xì)小病毒B19 等[45-46]。目前感染誘發(fā)HSP復(fù)發(fā)的機(jī)制尚不完全明確，一般認(rèn)為易感個體感染病原體后可產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致全身毛細(xì)血管通透性增加，同時機(jī)體免疫平衡被打亂，B 淋巴細(xì)胞被激活，刺激以IgA 為主的大量免疫復(fù)合物產(chǎn)生，并沉積于全身小血管壁，最終引起HSP 復(fù)發(fā)[23]。

疾病緩解期預(yù)防用藥，可改善患兒免疫功能失衡狀態(tài)，有效預(yù)防HSP 復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，治愈后無預(yù)防用藥是HSP 復(fù)發(fā)的危險因素。應(yīng)用脾氨肽[47]、匹多莫德[48]等藥物，均有可預(yù)防HSP 復(fù)發(fā)的報道。飲食控制主要指食量及種類的限制。食物中90%的變應(yīng)源是蛋白質(zhì)，魚、蝦、牛奶及雞蛋等含豐富的異種蛋白，HSP 患兒進(jìn)食此類食物或過量飲食，易刺激處于高敏狀態(tài)或消化功能尚未恢復(fù)的胃腸道，引起HSP 復(fù)發(fā)。因此有效的飲食控制對避免疾病復(fù)發(fā)有重要作用[7]。

初次治愈后未運動限制，為HSP 復(fù)發(fā)的危險因素。這可能與劇烈運動增加毛細(xì)血管損傷機(jī)會，引起機(jī)體過度疲勞及易誘發(fā)上呼吸道感染等方面有關(guān)[23,28]。在HSP 臨床癥狀消失后，受損血管并未完全恢復(fù)到正常，此時突然增加運動量勢必會加速血液循環(huán)，可能會使處于修復(fù)期的毛細(xì)血管再次受損，從而增加了HSP 復(fù)發(fā)的風(fēng)險[49]。

根據(jù)華裔及非華裔人群進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在華裔人群中，起病年齡大者HSP 容易復(fù)發(fā)，年齡下限略有差異。馮艷梅[24]提出起病年齡≥10 歲患兒更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與胡海玉等[25]研究結(jié)果一致，高樹東[6]選取符合HSP 診斷標(biāo)準(zhǔn)的348 例患兒為研究對象，其中復(fù)發(fā)組年齡≥7 歲構(gòu)成比明顯高于未復(fù)發(fā)組，與李淑娟[26]、史希武[28]所述結(jié)果相似。但原因尚不明確，推測可能與年長患兒免疫反應(yīng)較年幼患兒強(qiáng)[6]，或年長患兒暴露機(jī)會多，更易接觸感染源及過敏原有關(guān)。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎、抗過敏、免疫抑制等作用，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療HSP，已是較公認(rèn)的治療方法。但本研究按華裔、非華裔亞組分析發(fā)現(xiàn)，兩組中使用糖皮質(zhì)激素治療均為兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素?？赡芘c用藥影響患兒免疫功能有關(guān)。亞組分析還發(fā)現(xiàn)，在華裔人群中，初次發(fā)病時腹痛程度較重患兒，更容易出現(xiàn)HSP反復(fù)發(fā)作。嚴(yán)重腹痛患兒血管炎程度較重，可能與高復(fù)發(fā)率相關(guān)。

綜上所述，對引起兒童HSP 復(fù)發(fā)的危險因素形成了一定程度的認(rèn)識，對于存在以上危險因素的HSP患兒，應(yīng)給與高度重視，加強(qiáng)隨訪，有助于預(yù)防HSP的復(fù)發(fā)。但因納入文獻(xiàn)的質(zhì)量及研究所涉及以華裔人群為主的限制，上述結(jié)論需開展更多高質(zhì)量隊列研究及病例對照研究進(jìn)一步證實。