非小細(xì)胞肺癌新輔助治療的進(jìn)展

史湖波 徐祎慧

1.山東省胸科醫(yī)院胸外科，山東濟(jì)南 250013；2.濟(jì)南市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東濟(jì)南 250010

肺癌按照病理分型，通常分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而NSCLC 在肺癌的占比超過86%。相對SCLC，NSCLC 的惡性程度低，早期多未有明顯癥狀，多在腫瘤增大到壓迫周圍組織及出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時才得以發(fā)現(xiàn)，NSCLC 的主要治療方式依然是手術(shù)治療，以及手術(shù)聯(lián)合術(shù)前后的輔助治療，達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)可能。目前生活水平提高，影像技術(shù)進(jìn)步，更多的早期肺癌得以發(fā)現(xiàn)，對早期NSCLC 患者，手術(shù)治療使其得以治愈，但只有少數(shù)患者在5 年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)。一項(xiàng)回顧性分析顯示，大多數(shù)NSCLC 患者的復(fù)發(fā)始于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的高發(fā)生率顯示，肺癌的系統(tǒng)治療對提高治愈率非常重要。以順鉑為基礎(chǔ)的兩藥化療方案已被證實(shí)能提高中晚期患者的生存率，延長腫瘤復(fù)發(fā)時間[2]，化療的應(yīng)用包括新輔助化療、圍術(shù)期化療和手術(shù)切除后輔助化療。通過對照單獨(dú)手術(shù)與新輔助化療的試驗(yàn)分析得出，新輔助化療不僅增加了手術(shù)切除的可能性，同時延長了患者的生存期。最近，在中晚期NSCLC 患者中使用分子靶向療法、免疫治療同樣提高了這些患者的生存率[3-4]。本綜述回顧分析了支持在早期NSCLC 應(yīng)用化療、分子治療和免疫治療的數(shù)據(jù)，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 新輔助治療的優(yōu)勢

由于肺癌手術(shù)后，大部分患者復(fù)發(fā)是由于出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，盡早開始全身性治療可最大限度地消除微小轉(zhuǎn)移灶。值得注意的是，NSCLC 患者發(fā)病的中位年齡約為65 歲，且這些患者通常合并其他基礎(chǔ)性疾病，尤其是那些有吸煙史的患者，新輔助治療的早期實(shí)施，可發(fā)現(xiàn)已存在微小轉(zhuǎn)移灶而目前的檢測手段未發(fā)現(xiàn)的實(shí)體瘤，來防止不必要的手術(shù)，選擇其他治療手段如粒子植入、放療、射頻消融等局部治療消除腫瘤細(xì)胞。新輔助治療階段也可以是一個緩沖時機(jī)，發(fā)現(xiàn)其他的共患疾病，得以進(jìn)行系統(tǒng)性的全身治療，確保能夠更安全的實(shí)施手術(shù)，減少因手術(shù)期并發(fā)癥導(dǎo)致無法進(jìn)行腫瘤的后續(xù)治療。

原發(fā)性腫瘤切除后的病理分析為評估新輔助治療對腫瘤的影響提供了一個可靠的依據(jù)，不僅提供了腫瘤的病理分型，也指出了淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，能否達(dá)到腫瘤的R0 切除，也給放療的實(shí)施提供依據(jù)。腫瘤殘留的存在與否也為術(shù)后改變或繼續(xù)誘導(dǎo)治療方案提供了機(jī)會。

2 新輔助化療

過去對早期NSCLC 新輔助化療的試驗(yàn)評估嚴(yán)重受輔助化療試驗(yàn)結(jié)果的影響。大量隨機(jī)對照試驗(yàn)和薈萃分析表明，輔助化療組的生存率提高了，風(fēng)險比（hazard ratio，HR）為0.87，5 年生存率提高了約5%[5]。在對輔助治療試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析時，多個新輔助治療試驗(yàn)也在進(jìn)行中。因此，許多單純手術(shù)的隨機(jī)新輔助試驗(yàn)被提前終止。然而，對這些新輔助化療試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，對2385 例患者進(jìn)行的15 項(xiàng)隨機(jī)對照新輔助治療試驗(yàn)的薈萃分析表明，與單純手術(shù)比較，術(shù)前化療后手術(shù)的總生存率（overall survival，OS）顯著提高（HR=0.87，95%CI：0.78～0.96，P=0.007）[6]。術(shù)前化療轉(zhuǎn)化為5 年OS 的絕對改善率為5%。新輔助化療也提高了無復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）（HR=0.85，95%CI：0.76～0.94，P=0.002）。5 年RFS的絕對增長率為6%。此外，新輔助化療降低了遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險（HR=0.69，95%CI：0.58～0.82，P ＜0.0001），5 年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的絕對增長率為10%。相比之下，輔助化療僅提高了5%的5 年無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。這項(xiàng)新輔助治療的薈萃分析顯示，術(shù)前治療對局部復(fù)發(fā)的時間沒有明顯改善，提示其OS 獲益主要是基于對遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的降低[6]。

新輔助化療對OS 的獲益率與輔助化療相似，盡管這兩種全身治療方法的對比試驗(yàn)很少。然而，有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較新輔助化療和輔助化療對患者的影響，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，5 年無病生存率（disease-free survival，DFS）或OS 沒有顯著差異[7]。

此外，先前進(jìn)行的大量薈萃分析顯示，其他幾個因素的改變并不影響新輔助化療的相對OS 獲益。這些因素包括所使用的特定化療方案、方案中化療藥物的劑量以及鉑的類型（順鉑或卡鉑）。年齡、性別、組織病理學(xué)（鱗狀與非鱗狀）、身體狀態(tài)、化療周期數(shù)似乎也沒有顯著影響新輔助化療的OS 獲益[6]。在一些新輔助化療試驗(yàn)[7]中，患者隨后也接受了輔助化療和/或輔助放療。對于接受新輔助化療的患者，與單純手術(shù)組比較，輔助化療組和/或輔助放療組的相對OS 益處似乎沒有明顯差異。由于化療只提高了少數(shù)患者的OS，并且在某些情況下腫瘤局部復(fù)發(fā)，所以在輔助和新輔助試驗(yàn)中，在化療基礎(chǔ)上加入了胸部放療。在輔助治療中，對于Ⅰ期肺癌，術(shù)后胸部放療會降低生存率，但在ⅢA N2期NSCLC 中，生存率可能略有提高[6,8]。新輔助治療對ⅢA N2期的治療方案也存在爭議，一些患者在手術(shù)的同時接受化療和放療的三聯(lián)療法，而另一些患者則單獨(dú)接受化療，最關(guān)鍵的是，患者個體化治療方案需要經(jīng)多學(xué)科會診后實(shí)施。

新輔助化療的一個潛在益處是它可以降低腫瘤的分期，從而減少手術(shù)范圍和達(dá)到更徹底的切除。一些研究顯示，與接受手術(shù)的患者相比，接受新輔助化療的患者的全肺切除率更低，肺葉切除率更高[6]。然而，其他幾項(xiàng)試驗(yàn)以及一項(xiàng)大型薈萃分析提示，接受新輔助化療的患者與直接接受手術(shù)的患者的手術(shù)方式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。與單純接受手術(shù)的患者比較，接受新輔助化療并接受手術(shù)的患者的全肺切除率沒有被證明更高[6]。

同時進(jìn)行新輔助化療和放療也有利于T3～T4和N0～N1的肺上溝瘤患者，肺上溝瘤是一種特殊的臨床類型的NSCLC[9]?；谶@種治療方式，術(shù)前2 個周期的順鉑/足葉乙甙同時進(jìn)行45 Gy 的放療，術(shù)后給予足葉乙甙/順鉑2 個或更多周期。在接受新輔助放化療的患者中，5 年OS 優(yōu)于僅接受新輔助放療的對照組（44% vs.30%）。另外，在這些患者中，新輔助放化療與放療相比，無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）提高，局部復(fù)發(fā)率更低。

3 新輔助放療

單獨(dú)使用新輔助放療，雖然可以影響切除的腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)病理學(xué)上的差異，但沒有證據(jù)顯示可以提高腫瘤的可切除性或生存率[10-11]。術(shù)前放療的目的是通過減少局部腫瘤復(fù)發(fā)來改善OS。例如Pancoast 綜合癥患者，局部肺功能缺失對其生活質(zhì)量造成影響，減少局部腫瘤復(fù)發(fā)是其初衷[12]，術(shù)前新輔助放療尤其對Ⅲ期腫瘤可以達(dá)到較好的局部控制[13]。兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示化療聯(lián)合放療較單純化療并未提高患者的OS，即使在病理學(xué)完全緩解（pathological complete remission，pCR）的患者中結(jié)果也不明顯[14-15]。在肺上溝瘤患者早期的治療經(jīng)驗(yàn)中，通過新輔助放化療后，不完全切除腫瘤的比例降低[14,16]。

4 新輔助免疫治療

4.1 新輔助免疫治療的理論基礎(chǔ)

通過阻斷程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）信號通路的免疫治療，徹底改變了轉(zhuǎn)移性和無法手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC 的治療模式[4,17-20]。通過阻斷PD-1/PD-L1 信號通路，腫瘤反應(yīng)性T 細(xì)胞能夠更好地識別消除癌細(xì)胞，從而有效控制疾病。與化療比較，這種治療方式因較高的有效性和較低的副作用而迅速成為晚期NSCLC 治療的主要治療手段。在PD-L1 高表達(dá)的患者中，單獨(dú)使用PD-L1 抑制劑pembrolizumab 比化療產(chǎn)生更高的生存率[4]。另一方面，在PD-L1 表達(dá)水平較低的患者中，與單純化療比較，化療加免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生了更高的生存率[18-20]。隨著在晚期腫瘤治療方面的成功，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也開始在可切除肺癌患者中進(jìn)行試驗(yàn)。

4.2 新輔助免疫治療與手術(shù)

在首次發(fā)表的檢查點(diǎn)新輔助治療試驗(yàn)中，21 例可手術(shù)的Ⅰ期至Ⅲ期NSCLC 患者每2 周給予1 次nivolumab，共2 個周期[21]。在手術(shù)時，即第1 次服用nivolumab 約4 周后，2 例患者出現(xiàn)放射性疾病反應(yīng)，18 例患者病情穩(wěn)定，1 例患者病情進(jìn)展。值得注意的是，20 例接受手術(shù)的患者中有9 例獲得了的主要病理緩解（main pathological remission，MPR），即新輔助治療誘導(dǎo)的腫瘤消退在病理上殘留腫瘤≤10%。免疫治療后在病理學(xué)上的表現(xiàn)為密集的免疫細(xì)胞浸潤（如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增多），瘢痕愈合樣特點(diǎn)（纖維細(xì)胞增生和新生血管生成）[22]。探索性研究發(fā)現(xiàn)，較高的腫瘤突變負(fù)荷和較低的手術(shù)時殘留腫瘤程度之間存在關(guān)聯(lián)。此外，發(fā)現(xiàn)pCR 患者在外周血中顯示腫瘤特異性T 細(xì)胞克隆性增殖[22]。盡管這些發(fā)現(xiàn)令人欣慰，但是實(shí)驗(yàn)中有1 例MPR 患者出現(xiàn)了縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，同時接受了同步放化療；2 例在手術(shù)時有明顯殘留腫瘤的患者發(fā)展成轉(zhuǎn)移性腫瘤[21]。在德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心進(jìn)行NEOSTAR 試驗(yàn)，在術(shù)前隨機(jī)接受nivolumab 或nivolumab 加ipilimumab[23]。研究結(jié)果初步顯示，31 例達(dá)到MPR 患者中有25%患者接受nivolumab 治療，27%患者接受nivolumab 和ipilimumab治療。

4.3 新輔助免疫治療與靶向治療

關(guān)于新輔助治療atezolizumab 單藥或聯(lián)合靶向治療的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也有報(bào)道[24-25]。作為單藥療法，2 個周期的atezolizumab 在45 例ⅠB 至ⅡB 期NSCLC的EGFR/ALK 野生型患者中有10 例達(dá)到MPR。在手術(shù)時，EGFR 和ALK 突變的患者，1 例EGFR 突變患者不能再切除，另1 例EGFR 陽性患者有90%的腫瘤存活，而ALK 重排的患者有60%的存活腫瘤[24]。

4.4 新輔助免疫治療與化療

在第二個早期階段研究中，14 例ⅠB 期至ⅢA 期NSCLC 患者接受了4 個周期的atezolizumab 聯(lián)合卡鉑和蛋白結(jié)合型紫杉醇新輔助治療[25]。新輔助治療中，與單獨(dú)使用PDL1 抑制劑治療，得出不一致的結(jié)果，在同時接受atezolizumab 和化療的14 例患者中，有8 例患者出現(xiàn)放射性疾病反應(yīng)，有7 例患者出現(xiàn)多發(fā)性視網(wǎng)膜病變。新輔助治療atezolizumab 聯(lián)合化療的長期隨訪尚未公布，然而，在平均8.6 個月后，聯(lián)合治療組有4 次復(fù)發(fā)。

正如新輔助atezolizumab 聯(lián)合化療研究所觀察到的那樣，Ⅱ期試驗(yàn)顯示新輔助治療應(yīng)用nivolumab 加卡鉑和紫杉醇3 個周期可獲得較高的MPR[26]。在本試驗(yàn)30 例可評估的患者中，有24 例患者達(dá)到MPR。與atezolizumab 聯(lián)合卡鉑和蛋白結(jié)合型紫杉醇的新輔助化療免疫治療試驗(yàn)相似，與PDL1 抑制劑單藥治療的數(shù)據(jù)相比，本試驗(yàn)的放射性疾病的發(fā)生率和病理學(xué)表現(xiàn)結(jié)果有更大的一致性。在提供這些數(shù)據(jù)時，尚沒有患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。然而，此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中位隨訪時間短，只有4.1 個月[26]。

4.5 新輔助免疫治療的爭議

目前免疫治療中，腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）可能作為療效的預(yù)測因子。然而2019 年WCLC 公布的兩項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMB 與免疫治療的療效沒有明確的相關(guān)性[27-28]。一項(xiàng)黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）可能作為監(jiān)測免疫療效的預(yù)測因子[29]。CA209-159 試驗(yàn)結(jié)果顯示，ctDNA 清除率對預(yù)測療效和監(jiān)測復(fù)發(fā)有效。然而，TMB、ctDNA 與MPR 對OS 或DFS 的影響，尚未建立確定性的聯(lián)系，需要進(jìn)一步的研究來確定腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的生物學(xué)標(biāo)志物以幫助患者對免疫治療有更加堅(jiān)定的信心。

5 新輔助分子靶向治療

許多靶向藥物可用于治療驅(qū)動基因陽性的轉(zhuǎn)移性肺癌，其癌基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF 和MET 的激活突變[3]。在早期疾病中，RADIANT 研究評估了厄洛替尼對于治療ⅠB 期至ⅢA 期NSCLC 患者2 年的效果[30]。厄洛替尼治療組與安慰劑組比較，未證明厄洛替尼能延長EGFR 突變患者的DFS（中位數(shù)，46.4 個月vs.28.5 個月），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；然而，將EGFR 突變患者的進(jìn)行新輔助治療或輔助治療，用于早期NSCLC 的治療，仍具有臨床意義。

在中國進(jìn)行的一項(xiàng)類似的研究，即ADJUVANT/CTONG1104 試驗(yàn)，評估了吉非替尼組與順鉑加長春瑞濱化療組對Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 中EGFR 突變患者的療效。吉非替尼組的中位DFS 改善：吉非替尼組的中位DFS 時間為28.7 個月，而化療組為18.0 個月（HR=0.60，95%CI：0.42～0.87，P=0.0054）[31]。然而，在本試驗(yàn)中，吉非替尼組的觀察期僅為24 個月，兩種治療方案的3 年生存率相似。此外，在36 個月及以后，兩種方案的DFS 曲線彼此接近，這表明，雖然靶向治療可能有助于延長腫瘤復(fù)發(fā)，但這種獲益可能取決于持續(xù)給藥時間和對微轉(zhuǎn)移灶的抑制。RADIANT 及ADJUVANT/CTONG1104 研究尚未報(bào)告OS 數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步隨訪，以確定與單獨(dú)手術(shù)或術(shù)后輔助化療相比，EGFR 抑制劑是否能提高治愈率。此外，鑒于吉非替尼停藥后ADJUVANT/CTONG1104 研究的結(jié)果，可能需要重新定義輔助治療中EGFR 抑制劑的最佳持續(xù)時間。

盡管臨床數(shù)據(jù)有限，但對肺癌患者進(jìn)行新輔助靶向治療有一定指導(dǎo)意義。對早期腫瘤患者，有驅(qū)動基因突變，術(shù)前進(jìn)行新輔助靶向治療有許多優(yōu)勢。首先，靶向藥物在60%～70%患者中可誘導(dǎo)腫瘤縮小，疾病控制率（disease control rate，DCR）約為90%，延遲手術(shù)對腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險很小。其次，這些藥物的耐受性通常比化療好。第三，靶向治療后降低腫瘤分期和縮短手術(shù)時間，特別應(yīng)用于那些前期無法切除或那些需要全肺切除的患者中。

新輔助治療對NSCLC 具有較高的有效性，新輔助靶向治療是否可以根除微小轉(zhuǎn)移灶提高治愈率仍有待進(jìn)一步研究，目前病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)如MPR 或pCR 能否作為新輔助治療試驗(yàn)的替代研究終點(diǎn)來評估預(yù)后、預(yù)測長期生存率，其與無事件生存（event-free survival，EFS）、OS 的關(guān)系仍需進(jìn)一步的薈萃分析。對殘存的癌細(xì)胞進(jìn)行基因、遺傳學(xué)分析，尋找抑制途徑，進(jìn)而改善MPR，甚至可以達(dá)到治愈腫瘤的目的。新輔助靶向治療、免疫治療、放化療的能否聯(lián)合應(yīng)用，其副作用是否會疊加，患者的耐受性如何，仍期待更多臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果。另外，如何對不同患者選擇精準(zhǔn)化的治療模式，也是未來NSCLC 新輔助治療的研究方向。總之，新輔助治療為更多的早期NSCLC 患者的長期生存帶來了希望，同時也為新的治療藥物的研發(fā)提供相應(yīng)的試驗(yàn)依據(jù)，值得探討。