混合型肝豆狀核變性1例報告

張 碩， 朱 輝， 呂 洋

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD)又稱為Wilson病(Wilson’s disease，WD)，是一種常染色體單基因隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，由于編碼銅跨膜轉(zhuǎn)運蛋白的基因ATP7B發(fā)生突變，以致銅在肝臟、大腦及其他組織器官中過度沉積。多數(shù)HLD患者以肝病和神經(jīng)精神癥狀起病，常累及多個器官，最初的癥狀往往不易與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別，易誤診[1]?，F(xiàn)報道我科收治的1例臨床上較少見的以運動功能障礙為首發(fā)癥狀的混合型肝豆狀核變性患者，以提高對該病的認識。

1 臨床資料

患者，男，28歲，因“言語不清伴行走不穩(wěn)13 y，加重伴肢體扭轉(zhuǎn)9 m”于2019年12月入院?；颊哂谌朐呵?3 y家人發(fā)現(xiàn)其講話不如以往清晰、流利，同時出現(xiàn)行走緩慢、不穩(wěn)，先后就診于多家醫(yī)院未明確診治，后就診于我院行頭部CT，眼科檢查雙眼K-F環(huán)(+)，血清銅藍蛋白降低且24 h尿銅含量升高，診斷為“肝豆狀核變性”，給予驅(qū)銅、護肝、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，期間因脾大、脾亢行“脾切除術(shù)”治療。2008年初，因未遵醫(yī)囑服用藥物，逐漸出現(xiàn)脾氣暴躁、易怒，動輒打人毀物，加用“氯丙嗪”控制精神癥狀。2011年后相繼自行停用氯丙嗪、驅(qū)銅等藥物，病情尚穩(wěn)定。9 m前，患者言語不清伴行走不穩(wěn)癥狀再次加重，且出現(xiàn)肢體扭轉(zhuǎn)伴疼痛。發(fā)病以來，飲食、睡眠尚可，二便如常。父母體鍵，否認近親結(jié)婚史，患者一哥哥產(chǎn)后全身皮膚黝黑，出生3 d死亡(未查病因)。家族成員中否認類似病史。內(nèi)科查體：全身皮膚黏膜及雙鞏膜無黃染，腹平軟，腹中部可見一長約20 cm陳舊性手術(shù)疤痕，肝肋下未觸及，脾已切除，移動性濁音(-)，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，說話緩慢而含糊，發(fā)音單調(diào)，發(fā)音費力，僅可簡單應(yīng)答。雙眼球活動自如，無眼震。伸舌不能，雙側(cè)軟腭抬舉減弱，軟腭反射遲鈍。左上肢、雙下肢屈曲扭轉(zhuǎn)畸形。四肢肌力5級。四肢肌張力呈鉛管樣增高。雙側(cè)病理反射未引出。余查體不合作。

輔助檢查：肝功：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶50.9 U/L；腎功：肌酐114.5 μmol/L；血脂：甘油三脂1.81 mmol/L，高密度脂蛋白0.94 mmol/L，低密度脂蛋白3.75 mmol/L；銅生化：銅藍蛋白33.7 mg/L，銅1.3 μmol/L，銅氧化酶0.021OD。24 h尿銅175.1 μg。頭部CT(見圖1)：雙側(cè)蒼白球區(qū)、橋腦低密度影。腹部彩超：(1)肝豆肝病樣改變(結(jié)節(jié)型)；(2)膽囊炎；(3)右腎結(jié)石。腹腔血管彩超：門靜脈主干內(nèi)未見明顯血栓形成。眼部檢查：K-F環(huán)(+)?；驒z測：ATP7B基因p.R778L雜合突變，一個意義未明的內(nèi)含子區(qū)剪切突變(見圖2)。肌電圖：可見左肱二頭肌、尺側(cè)腕屈肌、指短伸肌及右拇長伸肌成組中量MUP陣發(fā)性發(fā)放。UWDRS評分量表：神經(jīng)功能評分112分，精神癥狀評分22分。診斷：肝豆狀核變性(混合型)，ATP7B基因p.R778L雜合突變?；颊咴谕庠哼M行驅(qū)銅治療，1 m后癥狀好轉(zhuǎn)，但未能按療程完成治療，1 y后電話隨訪，患者癥狀再次加重，建議其系統(tǒng)治療。

圖1 雙側(cè)蒼白球區(qū)、橋腦低密度影

圖2 ATP7B基因p.R778L雜合突變

2 討 論

英國神經(jīng)病學家Samuel Wilson[2]于1912年首次發(fā)現(xiàn)肝豆狀核變性，是位于13號染色體的ATP7B基因突變，使其編碼的P型ATP酶功能減弱甚至消失，致膽道排銅障礙及血清銅藍蛋白合成減少，大量銅沉積在不同的組織中，典型癥狀為進行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、肝臟疾病和眼部改變。

2008年《肝豆狀核變性診斷與治療指南》[3]將肝豆狀核變性分為4型：腦型、肝型、其他類型及混合型。Wilson病主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)稱為腦型Wilson病，多數(shù)表現(xiàn)為運動功能障礙，比如原因不明的錐體外系癥狀，特別是手部遠端不對稱性震顫或頭部、軀干震顫、肌張力增高、共濟失調(diào)等，也可出現(xiàn)流涎、構(gòu)音障礙、吞咽困難，嚴重者會出現(xiàn)性格改變、精神分裂等精神癥狀。其中將腦型WD又劃分為典型WD型、扭轉(zhuǎn)痙攣型、精神障礙型及假性硬化型。WD發(fā)病年齡通常>15歲，也有報道為7～9歲[4]，本例患者發(fā)病時16歲，以構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)精神癥狀，精神癥狀是非特異性的，可以表現(xiàn)為抑郁、躁狂，或僅僅為情緒不穩(wěn)定。故當青少年患者出現(xiàn)不能解釋的認知障礙、精神障礙或者運動障礙需排除此病。

肝臟發(fā)生病理改變?yōu)橹鞯姆Q為肝型Wilson病，表現(xiàn)為肝炎、肝硬化及肝衰竭等臨床癥狀。K-F環(huán)[5]，即Wilson病患者角膜處黃棕色或黃綠色色素環(huán)，是由于銅顆粒沉積于角膜后彈力層形成的，幾乎見于所有出現(xiàn)神經(jīng)病變的患者中，為該病最常見的眼部體征，但K-F環(huán)陰性也不能排除WD的可能。此外，也可造成腎臟損傷、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血，屬于其他類型Wilson病。混合型WD是以上各型的組合。

本例患者為青年男性，具有肝豆狀核變性經(jīng)典的“三聯(lián)征”，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟及眼部，且病情持續(xù)進展。特別之處在于，本例患者以神經(jīng)損傷為突出表現(xiàn)(腦型)，同時肝實質(zhì)改變(肝型)，肌酐升高提示腎臟損害(其他類型)，為臨床比較少見的混合型Wilson病。目前國內(nèi)外有關(guān)混合型WD報道較少，呂佳等[6]2019年報道了以神經(jīng)障礙為突出癥狀的肝豆狀核變性1例，此患者以神經(jīng)損傷為突出表現(xiàn)，同時存在肝硬化，尿常規(guī)見隱血、肌酸激酶升高提示腎臟、骨骼肌損害。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)具有較大的臨床異質(zhì)性，最常見的神經(jīng)系統(tǒng)異常包括構(gòu)音障礙、肌張力障礙、震顫和帕金森病，疾病的非典型表現(xiàn)增加了診斷的復雜性。患者肝實質(zhì)發(fā)生了肝豆肝病樣改變(結(jié)節(jié)型)，肝功化驗中門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶略有異常，考慮與患者長期驅(qū)銅、服用護肝片等對癥治療有關(guān)；患者肌酐高于正常，說明銅對腎臟也造成了一定程度的損傷。銅藍蛋白是一種主要由肝臟表達合成的含銅的α2球蛋白，運輸血液中90% 以上的銅至各個器官，參與人體內(nèi)銅、鐵等微量元素的平衡，患者的銅藍蛋白及血清銅、尿酮均發(fā)生相應(yīng)改變。

對該患者進行了基因檢測，第8號外顯子測序顯示，ATP7B基因編碼區(qū)檢出c.2333G>T雜合突變，是我國肝豆狀核變性患者常見基因突變位點。HLD患者的基因水平確診需滿足ATP7B基因純合致病突變或復合雜合致病突變，單一雜合突變不能確診[7]。本患者ATP7B基因不符合確診條件，其患者父母也未能行基因檢測，但全球發(fā)現(xiàn)WD患者ATP7B基因突變類型700余種，少數(shù)屬于內(nèi)含子突變，尤其是剪切突變，故只檢測突變熱點用于診斷和篩查，容易漏診[8]，而且WD診斷是從基因到臨床的綜合統(tǒng)一，不是靠單一指標。本患者基因檢測出4號內(nèi)含子區(qū)c.1708-1G>C剪切突變，但意義未明，提示我們需要對更多的家系進行基因研究，以便更全面地了解WD患病情況。

本研究報道的病例應(yīng)該引起對HLD的不同分型及起病形式多樣更充分的認識，臨床醫(yī)生應(yīng)仔細詢問病史，同時檢查血清銅藍蛋白、血銅、24 h尿銅、角膜K-F環(huán)及ATP7B基因等多項指標，減少誤診、漏診，Wilson病屬于目前少數(shù)幾種可控的神經(jīng)遺傳病之一，使患者得到早診斷、早治療，最終改善疾病預后。