早發(fā)型和晚發(fā)型帕金森病患者疼痛的比較及影響因素分析

楊 晨， 楊海婷， 鄭醒醒， 吳 蕾， 丁小靈

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種終身進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，且隨著人口老齡化，我國(guó)目前正處于PD患者數(shù)急劇上升階段。據(jù)推測(cè)，至2030年，我國(guó)PD患者人數(shù)將達(dá)到500萬(wàn)左右，約占世界患者總數(shù)的50%左右[1]。疼痛是PD最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，發(fā)生率為40%～85%，平均67.6%，嚴(yán)重降低了患者的日?；顒?dòng)能力及生活質(zhì)量[2]。相關(guān)研究和證據(jù)表明，疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀的主要病例基礎(chǔ)是路易體在非黑質(zhì)部位的形成，且其分布及形成的嚴(yán)重程度與PD的發(fā)病年齡相關(guān)[3]，這提示發(fā)病年齡不同的PD患者，其疼痛的發(fā)生可能存在差異。雖然目前尚無(wú)明確的定義，但大部分學(xué)者支持把50歲及之后發(fā)病者稱為晚發(fā)型帕金森病(LOPD)，50歲前發(fā)病者稱為早發(fā)型帕金森病(YOPD)[4]。已有報(bào)道支持PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)越高，患者有可能患疼痛的風(fēng)險(xiǎn)越大,且兩種類型患者的平均H-Y分級(jí)均在2～3期之間并且無(wú)顯著性的差異[5]，故本研究將主要對(duì)H-Y分級(jí)在1.5～4級(jí)的PD患者進(jìn)行疼痛評(píng)估，并采用唯一針對(duì)PD患者疼痛的最新分級(jí)工具——The King’s Parkinson’s disease pain scale(KPPS)[6]評(píng)估兩種類型患者的疼痛資料，進(jìn)一步分析運(yùn)動(dòng)異常、情緒障礙等多種因素對(duì)各自疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月-2020年7月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及病房就診的PD患者共140例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)PD的診斷符合2015年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)(MDS)帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且由兩名神經(jīng)內(nèi)科副主任級(jí)別或以上醫(yī)師獨(dú)立診斷;(2)Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)在1.5～4級(jí)之間的受試者;(3)征得受試者及其家屬的知情同意，且該研究已通過(guò)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)倫理委員會(huì)審批(倫理批件號(hào)：2018KY倫理第30號(hào))。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)認(rèn)知功能障礙者(簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表MMSE<24分);(2)存在其他明確病因?qū)е碌南鄳?yīng)疼痛患者(如風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、外傷、骨科疾病)。根據(jù)PD患者的發(fā)病年齡是否在50歲之前分為兩組：YOPD患者和LOPD患者，每組各70例。

1.2 方法 收集患者的性別、年齡、共患病、病程等一般臨床資料。同時(shí)運(yùn)用相應(yīng)量表收集疼痛發(fā)生、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁狀況等其他臨床資料。

1.2.1 運(yùn)動(dòng)障礙 根據(jù)修正版Hoehn-Yahr(H-Y)[8]分級(jí)工具評(píng)估PD運(yùn)動(dòng)障礙等級(jí)，分期越高，PD患者運(yùn)動(dòng)障礙越嚴(yán)重。0期：無(wú)體征；1.0期：?jiǎn)蝹?cè)患??；1.5期：?jiǎn)蝹?cè)患病并影響到軀干中軸肌肉，或另一側(cè)肢體可疑受累；2.0期：雙側(cè)患病但未損害平衡；2.5期:輕度雙側(cè)患病，姿勢(shì)反應(yīng)稍差但自身可糾正；3.0期：雙側(cè)患病，姿勢(shì)平衡障礙且后拉實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性；4.0期：嚴(yán)重的殘疾，但能自己站立或行走；5.0期：不能行走或生活在輪椅上。

1.2.2 運(yùn)動(dòng)功能 依據(jù)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表運(yùn)動(dòng)檢查部分(UPDRS-Ⅲ)[9]評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能，包括言語(yǔ)表達(dá)、面部表情、多部位震顫、平衡能力等共33個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)分包括0～4分，得分越高，患者運(yùn)動(dòng)功能受損越嚴(yán)重。

1.2.3 抑郁和焦慮 分別根據(jù)The hamilton rating scale for depression(HAMD)[10]、The hamilton anxiety scale(HAMA)[11]評(píng)估患者的情緒障礙。HAMD包括17個(gè)項(xiàng)目，總分在0～52分之間，得分越高，抑郁情緒越嚴(yán)重；HAMA包括14個(gè)項(xiàng)目，總分在0～56分之間，得分越高，焦慮障礙越嚴(yán)重。

1.2.4 疼痛 采用The king’s Parkinson’s disease pain scale(KPPS)評(píng)估疼痛的類型、部位和程度，其做為最新評(píng)定PD疼痛的分級(jí)工具，有效性和可靠性一定程度上已得到國(guó)際認(rèn)證[6]。該量表共包括7個(gè)領(lǐng)域：骨骼肌疼痛、慢性疼痛、癥狀波動(dòng)相關(guān)性疼痛、夜間疼痛、口面部疼痛、脹痛/水腫和神經(jīng)根性疼痛，每個(gè)領(lǐng)域分別含1～3項(xiàng)不等的具體癥狀，每條癥狀評(píng)分均由疼痛的嚴(yán)重程度(0～3分)和發(fā)作頻率(0～4分)乘積獲得，即單項(xiàng)疼痛評(píng)分在0～12分之間，總分在0～168分之間，總評(píng)分越高，PD患者的疼痛程度越嚴(yán)重。

1.2.5 智力 采用the MiniMental State Examination(MMSE)[12]評(píng)估患者的智力水平。MMSE包括30個(gè)項(xiàng)目，總分在0～30分之間，得分越低，智力水平受損越嚴(yán)重。

1.2.6 其它非運(yùn)動(dòng)癥狀及合并疾病 分別采用羅馬Ⅲ功能性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]、2017年最新發(fā)布的成人高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]和糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]，評(píng)估患者有無(wú)便秘及是否合并高血壓病及糖尿病。

2 結(jié) 果

2.1 YOPD和LOPD患者臨床資料比較 YOPD和LOPD患者在性別、UPDRS-Ⅲ評(píng)分、H-Y分期、合并糖尿病的比例等方面的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。YOPD患者的年齡小于LOPD患者，病程較LOPD患者長(zhǎng)，焦慮障礙評(píng)分低于LOPD患者，抑郁評(píng)分高于LOPD患者，疼痛發(fā)生率和KPPS評(píng)分、MMSE評(píng)分均較LOPD患者高，便秘的發(fā)生率、合并高血壓病的比例均低于LOPD患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 YOPD和LOPD患者疼痛部位的比較 YOPD患者其他疼痛分別為口腔燒灼感、胃部周圍疼痛、下腹部疼痛和夜間在床上翻身困難相關(guān)的疼痛，LOPD患者其他疼痛分別為咀嚼時(shí)疼痛、下腹部疼痛和“關(guān)”期疼痛。兩者在性別、背、關(guān)節(jié)、頸、上肢和其他疼痛部位的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。YOPD疼痛患者的年齡小于LOPD疼痛患者，病程較LOPD疼痛患者長(zhǎng)，腰疼痛的發(fā)生率高于LOPD患者，下肢疼痛的發(fā)生率低于LOPD患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.3 伴有和不伴疼痛的YOPD患者臨床資料比較 伴有和不伴疼痛的YOPD患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、病程和MMSE評(píng)分等方面的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。伴有疼痛的YOPD患者的UPDRS-Ⅲ評(píng)分、抑郁和焦慮障礙評(píng)分及疾病運(yùn)動(dòng)障礙分期均高于不伴疼痛的患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

2.4 伴有和不伴疼痛的LOPD患者臨床資料比較 伴有和不伴疼痛的LOPD患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、病程和UPDRS-Ⅲ評(píng)分等方面的比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。伴有疼痛的LOPD患者的抑郁、焦慮障礙評(píng)分及H-Y分期均高于不伴疼痛的患者，MMSE評(píng)分低于不伴疼痛的LOPD患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

表1 YOPD和LOPD患者臨床資料比較

表2 YOPD和LOPD患者疼痛部位的比較

表3 伴有和不伴疼痛的YOPD患者臨床資料比較

表4 伴有和不伴疼痛的LOPD患者臨床資料比較

3 討 論

疼痛作為可能導(dǎo)致患者殘疾的PD癥狀之一，其在本研究中的總發(fā)生率為64.3%，這與既往研究結(jié)果相符合。目前關(guān)于PD疼痛的機(jī)制尚未完全明確，但有研究表明伴有疼痛的PD患者顱內(nèi)調(diào)節(jié)疼痛的系統(tǒng)功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致疼痛信號(hào)的放大(中樞致敏)，同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)痛覺(jué)處理過(guò)程的改變也造成了疼痛的發(fā)生[16,17]，因此存在幾種潛在的機(jī)制可能導(dǎo)致PD患者中樞內(nèi)對(duì)疼痛信號(hào)的處理增強(qiáng)。一方面，顱內(nèi)從腹側(cè)被蓋區(qū)到伏核的多巴胺能通路是一種重要的抗傷害性感受通路，其在PD患者中發(fā)生退化[18]。另一方面，某些神經(jīng)元如腦干5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經(jīng)元等，是顱內(nèi)強(qiáng)大的上行和下行抗傷害感受通路的來(lái)源，它們?cè)赑D運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生了退化，這些均進(jìn)一步導(dǎo)致疼痛信號(hào)的中樞敏感化。此外，這些神經(jīng)元的退化也被認(rèn)為是PD患者產(chǎn)生情感障礙和自主癥狀的原因之一[19～21]，這提示一些患者在PD運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就可能產(chǎn)生，如抑郁、焦慮障礙和嗅覺(jué)減退等一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀。另外有研究報(bào)道PD患者存在疼痛閾值的降低、疼痛誘發(fā)電位反應(yīng)的改變以及疼痛誘發(fā)皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)激活的增加[22～25]，這也進(jìn)一步證明疼痛中樞處理的改變可能是PD疼痛發(fā)生的一個(gè)重要影響因素。

本研究表明YOPD和LOPD患者的疼痛發(fā)生率分別為72.9%和55.7%，前者的疼痛評(píng)分高于后者，這與Silverdale[26]、Negre-Pages[27]等人認(rèn)為YOPD患者更容易發(fā)生疼痛相一致。雖然暫無(wú)明確的病理生理學(xué)等證據(jù)對(duì)其進(jìn)行明確說(shuō)明，但有新研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦脊液中tau蛋白的含量與其發(fā)病年齡相關(guān)，且隨發(fā)病年齡的增加而含量升高，即YOPD患者腦脊液中tau蛋白含量低于LOPD患者[28]，這可能與PD的致病級(jí)聯(lián)中tau蛋白和α-突觸核蛋白之間的分子相互作用有關(guān)[29]。同時(shí)有些學(xué)者認(rèn)為選擇性紋狀體區(qū)域的多巴胺消耗以及特異性非多巴胺能皮質(zhì)下區(qū)域的路易體病理學(xué)的發(fā)展引起顱內(nèi)感受系統(tǒng)異常、抗傷害作用減弱，使PD患者出現(xiàn)疼痛[30]，而路易體形成的基礎(chǔ)為α-突觸核蛋白異常聚集。由此我們可以認(rèn)為，YOPD患者顱內(nèi)α-突觸核蛋白的含量區(qū)別于LOPD患者，從而使前者更容易發(fā)生疼痛。受研究樣本量的限制，本研究沒(méi)有對(duì)疼痛和其他疾病特點(diǎn)做相關(guān)性分析，但Silverdale[26]等人的一項(xiàng)大樣本臨床研究表明疼痛與PD病程無(wú)關(guān)，故雖然YOPD病程較LOPD長(zhǎng)，但其不能解釋前者疼痛程度高于后者這一現(xiàn)象。

既往有報(bào)道稱肌肉骨骼的疼痛是最常見(jiàn)和最容易識(shí)別的PD疼痛類型[31]，本研究中YOPD和LOPD患者最常見(jiàn)的疼痛部位分別位于腰部和下肢，均屬于KPPS中骨骼肌疼痛的領(lǐng)域。骨骼肌疼痛的發(fā)生通常被認(rèn)為是受影響的關(guān)節(jié)或肢體姿勢(shì)改變、肌肉僵硬或痙攣造成的，并可因PD的少動(dòng)、強(qiáng)直等而加重，因加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)而減輕，其本身也可作為PD的前驅(qū)癥狀[32]。盡管已有研究表明PD疼痛最容易出現(xiàn)在腰部、背部及關(guān)節(jié)等部位，但對(duì)于YOPD和LOPD患者最易疼痛的部位尚無(wú)明確報(bào)道。本研究的結(jié)果與通常認(rèn)為的年齡越大，腰痛發(fā)生率越高這一認(rèn)知不相符，有報(bào)道認(rèn)為抑郁障礙是PD患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，雖然暫無(wú)證據(jù)表明其對(duì)PD慢性腰痛發(fā)展的影響，但Ozturk EA等人表示抑郁癥可做為PD慢性腰痛的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)之一，且兩者之間存在密切關(guān)系[33]。在本研究中，YOPD患者較容易并發(fā)抑郁障礙，這在一定程度上可以解釋YOPD患者較LOPD患者容易產(chǎn)生腰痛，并進(jìn)一步提示改善患者抑郁情緒可能對(duì)PD疼痛尤其是腰部疼痛有重要意義。

在該研究中，焦慮障礙及便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀在LOPD患者中更加常見(jiàn)。同時(shí)有報(bào)道表明腦脊液tau蛋白的增加與大腦網(wǎng)絡(luò)連接的中斷和黑質(zhì)的進(jìn)行性退化有關(guān)[34,35]，這為本研究中LOPD患者M(jìn)MSE評(píng)分較YOPD患者低，以及相關(guān)報(bào)道說(shuō)明的LOPD患者獲得癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高做出了部分解釋[36]。研究采用了MMSE做為篩查患者認(rèn)知功能的工具，且兩種類型患者間存在認(rèn)知差異這一結(jié)論與大部分研究一致，但陳伶[37]等人報(bào)道過(guò)在MMSE正常的PD患者中仍存在部分患者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)評(píng)分異常，故針對(duì)PD患者更加適合的智力評(píng)估工具需進(jìn)一步探討。雖然LOPD較YOPD患者容易并發(fā)上述多種非運(yùn)動(dòng)癥狀，且Galagher等已證明了其是PD患者獲得較差與健康相關(guān)的生活質(zhì)量的主要因素[38]，但YOPD患者的生活質(zhì)量卻明顯低于LOPD患者且與PD的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[39]，除了抑郁等情緒障礙在YOPD患者更常見(jiàn)這一因素外，提示還存在其他與疾病無(wú)關(guān)的因素對(duì)YOPD患者的生活質(zhì)量較LOPD患者有更深遠(yuǎn)的影響。

關(guān)于緩解PD疼痛治療方面，本研究有4例患者因下肢、髖關(guān)節(jié)等部位疼痛在本研究前尋求過(guò)骨科醫(yī)生幫助并服用非甾體抗炎藥物，3例患者使用了羅替戈丁貼劑緩解疼痛。納入該研究的幾乎所有患者都使用了改善帕金森癥狀的藥物，但只有接近1/5的患者表示其對(duì)改善疼痛有積極作用。有臨床觀察發(fā)現(xiàn)，PD患者經(jīng)常在“關(guān)”期出現(xiàn)疼痛，而左旋多巴可以在“開”期通過(guò)提高疼痛閾值逆轉(zhuǎn)已經(jīng)改變的患者疼痛感知力[40]。因此，多巴胺能藥物治療的優(yōu)化可以作為治療PD疼痛的第一步，特別是對(duì)于伴發(fā)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)相關(guān)疼痛的患者。在非藥物治療方面，經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性的腦刺激技術(shù)，有證據(jù)表明其通過(guò)調(diào)節(jié)與疼痛處理有關(guān)的大腦區(qū)域的活動(dòng)改善PD疼痛，同時(shí)患者也可通過(guò)適度的體育鍛煉及理療等調(diào)節(jié)疼痛體驗(yàn)[41,42]。

該研究也存在著一些不足之處，YOPD和LOPD患者疼痛發(fā)生率均較高，與既往研究結(jié)果一致，故未與性別、年齡相匹配的健康人群比較。同時(shí)作為一個(gè)橫斷面觀察和回顧性研究，其納入的樣本量較少，無(wú)法對(duì)不同疼痛部位的患者進(jìn)一步分析，后續(xù)可再此基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)研究不同疼痛部位及類型的患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀等方面的差異。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)，YOPD和LOPD患者均容易發(fā)生疼痛，且YOPD患者較LOPD疼痛的發(fā)生率高、疼痛程度較重，前者多發(fā)生于腰和下肢而后者以下肢和關(guān)節(jié)處發(fā)生率高。由于目前PD疼痛的機(jī)制未完全明確及臨床中患者的主動(dòng)報(bào)告率低，疼痛治療尚未系統(tǒng)化及規(guī)范化，這有待臨床醫(yī)生加強(qiáng)對(duì)YOPD和LOPD患者疼痛的及時(shí)識(shí)別，并針對(duì)性地制定幫助緩解疼痛的方案。