帕金森病與血清尿酸、同型半胱氨酸水平的相關(guān)性研究

王 臺(tái), 史長河, 毛澄源, 張書語, 范麗媛, 范 雨 鄭惠敏, 楊 靖, 張 槊, 胡正威, 許予明

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種僅次于阿爾茨海默病的第二大常見的神經(jīng)退行性疾病，以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙為主要表現(xiàn)，嗅覺減退、認(rèn)知障礙、睡眠異常、焦慮、抑郁、植物神經(jīng)功能紊亂等非運(yùn)動(dòng)癥狀也越來越常見[1]。PD的多巴胺能神經(jīng)元胞體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白異常聚集所形成的包涵體[2]，雖然其病理特征較為明確，但其病因及發(fā)病機(jī)制不明，臨床治療以對(duì)癥為主，無法延緩病情進(jìn)展，因此闡明其病因及發(fā)病機(jī)制，為臨床有效治療提供靶點(diǎn)至關(guān)重要。

目前大量研究表明氧化應(yīng)激在PD的發(fā)病及病情進(jìn)展過程中扮演了重要的角色[3]，體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高可能導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀惡化加速以及非運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)，其中認(rèn)知障礙較為常見[4]。尿酸(Uric acid，UA)、同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)作為體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的生物標(biāo)志物，其通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平參與了多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制[5,6]，許多研究顯示PD患者血清UA水平明顯降低，而HCY水平明顯增高[7.8]，大型的前瞻性隊(duì)列研究表明血清UA水平越低，PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高[9]，這些研究結(jié)果均支持UA、HCY與PD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，然而兩者與PD是否合并認(rèn)知障礙、不同臨床亞型、病情分期之間的關(guān)系尚無定論，闡明這些關(guān)系有助于對(duì)PD不同臨床表現(xiàn)潛在的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入探討。

本研究旨在探討PD與血清UA、HCY水平的相關(guān)性；以及血清UA、HCY水平與PD是否合并認(rèn)知障礙、不同臨床亞型、病情分期之間的關(guān)系，有助于揭示氧化應(yīng)激水平與PD的關(guān)系，并且為其不同臨床表現(xiàn)潛在的發(fā)病機(jī)制提供證據(jù)支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 PD組 前瞻性連續(xù)納入2018年9月-2020年4月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的特發(fā)性PD患者114例，符合英國帕金森病協(xié)會(huì)腦庫的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性的帕金森綜合征，除PD外的其他神經(jīng)退行性疾病、癡呆(非PD性)、腦血管病史、腦外傷；(2)惡性腫瘤、血液病、急慢性感染、心肝腎功能不全者；(3)現(xiàn)服用影響血清UA、HCY水平的藥物，例如：別嘌醇、氫氯噻嗪、葉酸、B族維生素等。

1.1.2 正常對(duì)照組 同期選擇于我院門診進(jìn)行體檢的健康志愿者123例，其年齡、性別與兩病例組相匹配，排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有神經(jīng)退行性疾病病史、腦血管病史、癡呆、腦外傷；(2)惡性腫瘤、血液病、急慢性感染、心肝腎功能不全者；(3)現(xiàn)服用影響血清UA、HCY水平的藥物，例如：別嘌醇、氫氯噻嗪、葉酸、B族維生素等。

1.1.3 登記倫理 本登記研究通過了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，參與者均由本人或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，符合“赫爾辛基宣言”及后來修訂案中的倫理標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料采集 對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行詳細(xì)的病史采集及體格檢查，記錄每一位研究對(duì)象的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史；對(duì)于PD組記錄其發(fā)病年齡、病程、學(xué)歷、服藥史、每日多巴胺等效劑量(LED)[11]。

1.2.2 PD組的量表評(píng)估及分組 由兩名專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)PD組進(jìn)行量表評(píng)估，Hoehn and Yahr分期(H-Y)評(píng)估患者的病情分期，根據(jù)H-Y分期將PD組分為3組：早期組(H-Y<2)、中期組(2≤H-Y≤3)、晚期組(H-Y>3)。MDS-UPDRS量表[12]用于評(píng)估PD組的病情嚴(yán)重程度，其中MDS-UPDRS Ⅲ評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)癥狀，根據(jù)MDS-UPDRS量表中震顫部分及姿勢(shì)步態(tài)障礙部分各自均分的比值T/P對(duì)PD組進(jìn)行臨床分型，T/P≥1.15為T型(震顫為主型)、0.917、小學(xué)>20、初中及以上>24為認(rèn)知正常)將PD組分為伴認(rèn)知障礙組和不伴認(rèn)知障礙組。

1.2.3 血樣采集及血清UA、HCY水平的測(cè)定 所有住院患者入院次日晨起采集肘正中靜脈血，所有門診體檢的健康志愿者于空腹?fàn)顟B(tài)下采集肘正中靜脈血，均采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清UA、HCY的水平 (μmol/L)。

2 結(jié) 果

2.1 PD組與對(duì)照組的基線資料和血清UA、HCY水平的比較 PD組與對(duì)照組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史方面無明顯差異。PD組血清UA水平顯著下降(P<0.05)，HCY水平顯著升高(P<0.05)(見表1)。

2.2 PD組伴認(rèn)知障礙與不伴認(rèn)知障礙間的比較 PD組伴認(rèn)知障礙女性較多(P<0.05)，MDS-UPDRS Ⅲ評(píng)分顯著升高(P<0.05)，血清UA水平明顯下降(P<0.05)(見表2)。

2.3 PD組不同臨床亞型間的比較 PD組不同臨床亞型間年齡、性別、病程、MDS-UPDRS Ⅲ評(píng)分、HCY水平、UA水平、是否合并認(rèn)知障礙均無明顯差異，PIGD型患者的H-Y分期明顯高于非PIGD型(P<0.05)(見表3)。

2.4 PD組不同病情分期間血清UA、HCY水平的比較 PD組不同病情分期間血清UA、HCY水平無明顯差異(見表4)。

表1 PD組與對(duì)照組基線資料和血清UA、HCY水平的比較

表2 PD組伴認(rèn)知障礙與不伴認(rèn)知障礙間的比較

表3 PD組不同臨床亞型間的比較

表4 PD組不同病情分期間血清UA、HCY水平的比較

3 討 論

PD是一種慢性、進(jìn)展性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，有研究表明氧化應(yīng)激、慢性炎癥、線粒體功能障礙、環(huán)境暴露、遺傳因素均參與了PD的發(fā)病機(jī)制[3]，其中氧化應(yīng)激是目前研究的熱點(diǎn)，UA作為一種內(nèi)源性的抗氧化劑和自由基清除劑，可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平參與PD的發(fā)病機(jī)制[15]，我們的研究顯示PD血清UA水平明顯降低，證實(shí)了UA與PD的相關(guān)性，可能的發(fā)病機(jī)制有以下兩點(diǎn)：(1)UA可以清除體內(nèi)過量的氧自由基，抑制自由基導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化和DNA損傷，具有神經(jīng)保護(hù)作用[5，16]，其水平降低可能增高氧化應(yīng)激水平引起多巴胺能神經(jīng)元的損傷；(2)鐵過量可以引起細(xì)胞氧化損傷[17]，在PD的尸檢中可以發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)區(qū)過量的鐵沉積[18]，UA可以螯合鐵起到神經(jīng)保護(hù)作用[19]，其水平降低可能導(dǎo)致PD的發(fā)生發(fā)展。HCY是由蛋氨酸和半胱氨酸相互轉(zhuǎn)化形成的含硫氨基酸，一直以來被認(rèn)為是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]，近年來HCY與神經(jīng)退行性疾病的研究日益增多，有研究顯示PD血清HCY水平明顯增高[8]，我們的研究結(jié)果與其一致，證實(shí)了HCY與PD的相關(guān)性，可能的機(jī)制有以下3點(diǎn)：(1)PD的頭部磁共振成像顯示其廣泛的腦白質(zhì)脫髓鞘，并且與運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)[21]，而HCY水平增高可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引發(fā)腦白質(zhì)微循環(huán)受損，繼而發(fā)生腦白質(zhì)脫髓鞘[20]，因此HCY可能通過損傷腦部微循環(huán)參與PD的發(fā)生發(fā)展；(2)HCY可以興奮NMDA受體(谷氨酸受體)，繼而引發(fā)胞內(nèi)鈣超載、自由基增多、DNA斷裂，產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性作用[6]，其水平升高可以導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的損傷；(3)免疫功能異常參與了PD的發(fā)病機(jī)制，研究表明PD的腦脊液及外周血中炎癥因子水平升高[22]，TFF3(神經(jīng)保護(hù)肽)和膽堿酯酶具有保護(hù)血管內(nèi)皮完整性、抑制炎癥反應(yīng)的作用，HCY水平升高可以降低TFF3及膽堿酯酶的活性[23]，因此HCY可能通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)參與PD的發(fā)病機(jī)制。

認(rèn)知障礙是PD最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，隨著病程延長，PD發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增高，但其機(jī)制仍不明確，既往研究顯示PD伴認(rèn)知障礙的血清UA水平明顯低于不伴認(rèn)知障礙者[24]，我們的研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致，表明UA可能通過影響體內(nèi)氧化應(yīng)激水平參與了PD認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展，其潛在的發(fā)病機(jī)制可能有以下兩點(diǎn)：(1)UA可以清除羥基自由基、單線態(tài)氧、氧化血紅素、過氧硝酸鹽以及穩(wěn)定抗壞血酸，其水平降低導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高[5]，早期PD尸檢發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激損傷不僅局限于多巴胺能神經(jīng)元，前額皮質(zhì)及杏仁核也被累及[25]，從而引起認(rèn)知障礙；(2)腦白質(zhì)血流較少，更易受到氧化應(yīng)激損傷，PD的腦功能成像顯示低UA水平的患者腦白質(zhì)區(qū)廣泛的髓鞘脫失，而胼胝體、前丘腦、額頂部白質(zhì)區(qū)與信息傳遞、記憶、執(zhí)行功能相關(guān)，其完整性受到破壞可引起認(rèn)知障礙[26]。

PD是一組異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，在臨床表現(xiàn)及預(yù)后方面均有差異。有研究表明PIGD型患者病情進(jìn)展快、非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)早、癡呆風(fēng)險(xiǎn)高[27～29]，因此尋找一種可靠的生物學(xué)標(biāo)志物鑒別臨床亞型，幫助臨床醫(yī)師診斷、判斷預(yù)后、給予個(gè)體化治療至關(guān)重要。一項(xiàng)研究顯示PIGD型血清HCY水平明顯高于非PIGD型，提示HCY可能成為區(qū)分臨床亞型的生物學(xué)標(biāo)志物[21]。我們的研究結(jié)果示PD組的不同亞型間血清UA、HCY水平無明顯差異，這可能與評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不同以及量表評(píng)估的主觀性有關(guān)。H-Y分期是用來評(píng)估PD病情分期的量表，隨著H-Y分期的增高，患者病情越嚴(yán)重，目前的研究也將其作為PD病情進(jìn)展速度的評(píng)估工具。有研究表明PD的H-Y分期越高，UA水平越低[30]，而2020年的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示血清UA水平與PD的病情進(jìn)展無相關(guān)性[31]。因此，目前對(duì)于血清UA、HCY水平與PD病情分期之間的關(guān)系仍不明確，我們的研究結(jié)果表明不同的病情分期之間血清UA、HCY水平均無顯著差異。

PD的病因及發(fā)病機(jī)制不明，因此臨床只能以對(duì)癥治療為主，無法延緩疾病進(jìn)展，明確血清UA、HCY水平與PD的關(guān)系有助于深入探討其發(fā)病機(jī)制，為臨床有效治療的研發(fā)提供新的靶點(diǎn)。我們的研究表明與對(duì)照組相比，PD組血清UA水平明顯下降，HCY水平明顯升高，證實(shí)了血清UA、HCY水平與PD的相關(guān)性，支持氧化應(yīng)激參與了PD的發(fā)病機(jī)制，為臨床治療提供了潛在的靶點(diǎn)。在PD組內(nèi)，伴認(rèn)知障礙者的血清UA水平明顯低于不伴認(rèn)知障礙者，提示UA參與了PD認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展，提高血清UA水平可能延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生。本研究存在樣本量小、臨床量表評(píng)估主觀性強(qiáng)的局限性，在以后的臨床研究工作中我們一定會(huì)加以改善。