早發(fā)性結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展*

王 也 陳縈晅 房靜遠(yuǎn)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

結(jié)直腸癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，致死率較高。過(guò)去四十年中，部分發(fā)達(dá)國(guó)家結(jié)直腸癌發(fā)病率保持穩(wěn)定或呈下降趨勢(shì)，但早發(fā)性結(jié)直腸癌(early-onset colorectal cancer, EOCRC)的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1-2]。EOCRC系指50歲以下個(gè)體確診的結(jié)直腸癌，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，但已有較多文獻(xiàn)指出飲食、環(huán)境和生活方式等因素與EOCRC發(fā)病率上升有關(guān)。此外，研究發(fā)現(xiàn)EOCRC相關(guān)危險(xiǎn)因素可改變腸道菌群及其代謝物，從而對(duì)該病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生潛在影響。本文就近年EOCRC相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展作一綜述。

一、與EOCRC相關(guān)的危險(xiǎn)因素

1.肥胖與超重：全球疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告(The Global Burden of Disease)指出，肥胖和超重人群日益年輕化且對(duì)社會(huì)醫(yī)療造成巨大經(jīng)濟(jì)壓力[3]。目前已有多項(xiàng)研究[4-7]表明肥胖和超重與EOCRC之間存在密切聯(lián)系。其中一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[6]納入85 256名美國(guó)女性護(hù)士，長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，體重指數(shù)(body mass index, BMI)每增加5 kg/m2，EOCRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加20%(95% CI: 1.05～1.38)；與對(duì)照組相比，超重(BMI 25～30 kg/m2)和肥胖(BMI≥30 kg/m2)女性的EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別增高37%(95% CI: 0.81～2.30)和93%(95% CI: 1.15～3.25)；18歲時(shí)較高的BMI與EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高亦顯著相關(guān)(RR=1.63, 95% CI: 1.01～2.61)。有研究[8]認(rèn)為肥胖與早發(fā)性結(jié)腸癌的關(guān)系更為密切。該研究共納入226 584名≥45歲的澳大利亞居民，3年隨訪期間共記錄846例結(jié)腸癌和369例直腸癌，結(jié)果顯示BMI與早發(fā)性結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(P=0.003，P-trend=0.000 6)，但與早發(fā)性直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)系，提示不同解剖部位的EOCRC可能具有不同的危險(xiǎn)因素。

肥胖與EOCRC的相關(guān)性也得到了直接證實(shí)。肥胖通過(guò)影響代謝和炎癥因子參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展，其中包括胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子、性激素、脂肪因子等。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肥胖能通過(guò)影響DNA甲基化促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生，且這種表觀遺傳學(xué)改變?cè)斐傻慕Y(jié)果與年齡有關(guān)。在年輕小鼠中，肥胖可促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化從而增加腸道組織干細(xì)胞或干細(xì)胞樣細(xì)胞的數(shù)量；在老年小鼠中，肥胖則與抑癌基因和促增殖信號(hào)通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子的表達(dá)降低有關(guān)[9]。這些發(fā)現(xiàn)也為解釋肥胖促進(jìn)EOCRC發(fā)生的機(jī)制提供了新的線索。

2.飲食習(xí)慣：各種營(yíng)養(yǎng)素和膳食模式與EOCRC的相關(guān)性已有較多研究。最近，一項(xiàng)納入29 474名女性的前瞻性隊(duì)列研究[10]全面評(píng)估了各種膳食模式與早發(fā)性結(jié)直腸腺瘤之間的關(guān)系，其中西式膳食模式(western pattern)與早發(fā)性腺瘤風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(OR=1.67，95% CI: 1.18～2.37)，且這種相關(guān)性主要局限位于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸的高危腺瘤；而謹(jǐn)慎膳食模式(prudent pattern)與早發(fā)性腺瘤風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(OR=0.69，95% CI: 0.48～0.98)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，西式膳食模式與KRAS野生型、BRAF野生型、無(wú)CpG島甲基化表型或低CpG島甲基化表型和微衛(wèi)星穩(wěn)定性的腫瘤有更密切的聯(lián)系，這也與EOCRC的分子特征相符合[11]，提示西式膳食模式可能是導(dǎo)致EOCRC發(fā)病率上升的重要原因。

西式膳食模式以攝入大量紅肉和加工肉、高脂肪、低膳食纖維為特點(diǎn)，而謹(jǐn)慎膳食模式富含谷物、蔬菜和水果，飲食成分的顯著差異為理解飲食習(xí)慣與EOCRC的關(guān)系提供了思路。如膳食纖維是影響腸道菌群組成的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)比較非洲土著居民與非裔美國(guó)人腸道菌群的研究[12]發(fā)現(xiàn)，非洲土著居民腸道菌群以普氏菌為主，而非裔美國(guó)人以類(lèi)桿菌為主；兩者糞便代謝物也存在類(lèi)似的差異，非洲土著居民的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)含量較高，非洲裔美國(guó)人的次級(jí)膽汁酸含量較高。另一項(xiàng)納入64項(xiàng)觀察性研究的meta分析表明，高膳食纖維攝入量可顯著提高腸道乳酸桿菌和產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌豐度，從而增加腸道SCFA產(chǎn)量[13]。SCFA是腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的終產(chǎn)物，包括丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽。與次級(jí)膽汁酸不同，SCFA可通過(guò)調(diào)控代謝和免疫反應(yīng)對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生起到預(yù)防作用。上述研究表明西式膳食模式可能通過(guò)影響腸道菌群及其代謝物增加EOCRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

最近有研究[14]發(fā)現(xiàn)飲食中的糖攝入量與EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在潛在關(guān)聯(lián)。該研究共納入331 106名女性，結(jié)果表明青少年時(shí)期較高的總果糖和含糖飲料攝入可增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.17, 95% CI: 1.05～1.31；OR=1.11, 95% CI: 1.02～1.20)，且青少年時(shí)期總果糖攝入量與早發(fā)性直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)(P<0.007)。值得注意的是，含糖飲料通常使用高果糖玉米糖漿作為食品添加劑。美國(guó)的一項(xiàng)研究[15]發(fā)現(xiàn)，口服8周高果糖玉米糖漿的小鼠結(jié)直腸腫瘤體積較對(duì)照組顯著增大，推測(cè)高果糖玉米糖漿通過(guò)促進(jìn)糖酵解和脂肪酸合成而影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，亦有研究認(rèn)為合成食用色素、二氧化鈦、味精等食品添加劑與EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[16]。綜上所述，了解EOCRC患者的飲食結(jié)構(gòu)和組成將對(duì)探討EOCRC的病因和發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

3.抗菌藥物：抗菌藥物的過(guò)度使用是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。流行病學(xué)研究證實(shí)濫用抗菌藥物與多種疾病之間存在因果關(guān)系，包括肥胖[17]、糖尿病[18]、炎癥性腸病[19]等，但目前分析抗菌藥物與EOCRC關(guān)系的研究較少。一項(xiàng)大規(guī)模病例對(duì)照研究[20]評(píng)估了抗菌藥物使用情況與結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果顯示抗菌藥物的使用與結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)上升有關(guān)，且部分抗菌藥物的使用與早發(fā)性結(jié)直腸腺瘤具有更強(qiáng)的相關(guān)性(P<0.01)。該研究為證實(shí)抗菌藥物與EOCRC之間的關(guān)系提供了初步證據(jù)。一項(xiàng)納入5項(xiàng)病例對(duì)照研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，使用抗菌藥物可增加結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.16，95% CI: 1.10～1.20)，但可降低直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.86，95% CI: 0.80～0.93)[21]。推測(cè)腸道不同部位的菌群組成變化可對(duì)這一差異提供合理的解釋。有研究[22]應(yīng)用實(shí)時(shí)定量PCR法檢測(cè)了1 102例結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中具核梭桿菌DNA含量，結(jié)果顯示高豐度具核梭桿菌的結(jié)直腸癌所占比例從直腸到盲腸呈線性上升的趨勢(shì)。

4.慢性疾?。禾悄虿∨cEOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有明確的相關(guān)性。一項(xiàng)隊(duì)列研究[23]納入了約1 261萬(wàn)瑞典居民并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，與一般人群相比，糖尿病患者EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.9倍(95% CI: 1.6～2.3)，50歲后確診結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則為1.3倍(95% CI: 1.2～1.4)；糖尿病患者發(fā)生EOCRC的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)為0.4%(95% CI: 0.3%～0.4%)，與結(jié)直腸癌患者一級(jí)親屬的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)相近(0.5%，95% CI: 0.5%～0.5%)。進(jìn)一步研究[24]發(fā)現(xiàn)，以50歲瑞典居民未來(lái)10年累計(jì)結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為衡量標(biāo)準(zhǔn)(男性 0.44%，女性0.41%)，男性和女性糖尿病患者分別提前5年和4年達(dá)到相同發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。上述研究結(jié)果表明糖尿病患者的EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，也為EOCRC的個(gè)性化篩查提供了新的依據(jù)。代謝綜合征系指以肥胖、高血壓、高脂血癥以及糖代謝異常等多種危險(xiǎn)因素在個(gè)體聚集為特征的一組臨床癥候群。Chen等[25]的巢式病例對(duì)照研究共納入4 673例EOCRC患者，與一般人群相比，代謝綜合征患者EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高25%(95% CI: 1.09～1.43)；如僅有1種代謝綜合征，EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高9%(95% CI: 1.00～1.17)，如伴有2種或3種以上，EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別上升12%(95% CI: 1.01～1.24)和31%(95% CI: 1.13～1.51)。表明代謝紊亂相關(guān)的慢性疾病可能與EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升顯著相關(guān)。此外，也有研究[26-27]認(rèn)為炎癥性腸病可能與EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

5.母體因素：由于細(xì)胞的快速分裂和更新，胎兒時(shí)期對(duì)各種因素造成的有害影響可能更為敏感，并導(dǎo)致成年后相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。Zhang等[28]推測(cè)孕期壓力可能通過(guò)影響表觀遺傳學(xué)作用于子代腸道菌群和免疫系統(tǒng)，從而增加子代EOCRC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。這一假設(shè)基于以下研究發(fā)現(xiàn)：第一，孕期壓力導(dǎo)致子代肥胖、糖尿病比例增高[29-30]，而肥胖、糖尿病均與EOCRC發(fā)生相關(guān)；第二，孕期壓力損害子代腸道菌群和免疫系統(tǒng)[31]，且腸道菌群和免疫系統(tǒng)異常與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)；第三，孕期壓力導(dǎo)致子代DNA甲基化異常增高[32]，后者在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。母胎之間的物質(zhì)傳遞也可能是影響子代EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。Li等[33]發(fā)現(xiàn)母體miRNA可通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)，而多數(shù)miRNA異常表達(dá)與結(jié)直腸癌發(fā)生密切相關(guān)。母體中的晚期糖基化產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)可通過(guò)母體血液循環(huán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。AGEs多來(lái)自于攝入的食物，可引起體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥，導(dǎo)致多種疾病的早期發(fā)病，包括糖尿病和EOCRC等[34]。此外，分娩方式可能與EOCRC存在潛在聯(lián)系。Chavarro等[35]的前瞻性隊(duì)列研究共納入了33 226名女性并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，與陰道分娩的女性相比，剖腹產(chǎn)出生的女性成年后肥胖(HR=1.10, 95% CI: 1.03～1.19)和2型糖尿病(HR=1.46, 95% CI: 1.18～1.81)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。雖然目前尚缺乏大范圍前瞻性隊(duì)列研究直接評(píng)估生命早期危險(xiǎn)因素對(duì)EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，但現(xiàn)有研究亦提示重視母嬰健康情況將為EOCRC的預(yù)防和篩查提供新思路。

二、腸道菌群與EOCRC

腸道菌群與結(jié)直腸癌密切相關(guān)，一些特定的細(xì)菌在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)階段起有關(guān)鍵作用，包括厭氧消化鏈球菌、具核梭桿菌、脆弱擬桿菌、大腸埃希菌等。致病菌可通過(guò)不同的機(jī)制介導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展，包括炎癥反應(yīng)、腫瘤免疫逃避和腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的激活[36]。Kosumi等[37]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中雙歧桿菌含量與印戒細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)。而較多的印戒細(xì)胞與較差的預(yù)后和低生存率相關(guān)，為EOCRC的臨床特征之一[38]，提示腸道菌群可能對(duì)EOCRC的治療以及預(yù)后判斷具有一定作用。然而目前尚缺乏研究分析EOCRC患者的腸道菌群特征，結(jié)直腸癌致病菌在EOCRC中的作用亦未得到驗(yàn)證。

此外，在動(dòng)物研究中，肥胖和超重可引起小鼠腸道菌群失調(diào)，通過(guò)糞菌移植在無(wú)菌小鼠模型中能重現(xiàn)肥胖及其表型特征[39]。在2型糖尿病小鼠模型中可見(jiàn)腸道菌群的特定改變，將其菌群移植至無(wú)菌小鼠后，可引起代謝指標(biāo)的變化，包括空腹血糖和液體食物攝入量，提示腸道菌群紊亂可促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生[40]。由此可見(jiàn)，腸道菌群與EOCRC相關(guān)危險(xiǎn)因素之間存在雙向關(guān)系，且腸道菌群可能在EOCRC的發(fā)病機(jī)制中起有獨(dú)特且重要的作用。因此，收集年輕患者的糞便樣本以及腫瘤組織，分析腸道菌群與EOCRC發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系，并將相關(guān)危險(xiǎn)因素、腸道菌群和宿主之間復(fù)雜的相互作用結(jié)合起來(lái)，將對(duì)剖析EOCRC的發(fā)病機(jī)制具有重要意義。

三、EOCRC的預(yù)防

EOCRC的一級(jí)預(yù)防主要為調(diào)整生活方式，避免相關(guān)危險(xiǎn)因素。有研究認(rèn)為阿司匹林等化學(xué)預(yù)防藥物可能對(duì)降低EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有一定作用。一項(xiàng)納入68 067例美國(guó)居民的病例對(duì)照研究[41]發(fā)現(xiàn)，與未服用阿司匹林者相比，服用阿司匹林者的EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了34%(95% CI: 0.52～0.84)。

Chen等[42]的回顧性研究共納入485例結(jié)直腸癌患者，EOCRC患者的中位診斷時(shí)間為128 d，而50歲以上的結(jié)直腸癌患者的中位診斷時(shí)間僅為79 d，因此應(yīng)更重視EOCRC的二級(jí)預(yù)防即早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷。目前，國(guó)內(nèi)外大部分結(jié)直腸癌篩查指南推薦從50歲開(kāi)始進(jìn)行常規(guī)篩查，且主要以家族史為依據(jù)劃定高危人群。一項(xiàng)大范圍病例對(duì)照研究[43]評(píng)估了這種基于結(jié)直腸癌家族史的癌癥篩查指南在檢測(cè)EOCRC中的敏感性和特異性，分別為25%和90%。在614例符合早期篩查標(biāo)準(zhǔn)的患者中，98.4%的患者實(shí)際確診年齡小于篩查推薦的起始年齡。表明基于家族史篩查EOCRC的敏感性較低，亟需新的策略來(lái)優(yōu)化EOCRC高危人群的識(shí)別。Jeon等[44]在家族史基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了分別結(jié)合遺傳因素和危險(xiǎn)因素的兩種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，與現(xiàn)行單純基于家族史的模型相比，其識(shí)別高危人群的準(zhǔn)確性更高。提示未來(lái)的研究應(yīng)著眼于進(jìn)一步分析與EOCRC密切相關(guān)且相互獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，明確個(gè)體遺傳背景，為EOCRC的篩查提供兼具臨床效果和成本效益的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。

四、結(jié)語(yǔ)

目前的研究結(jié)果已揭示了部分結(jié)直腸癌相關(guān)危險(xiǎn)因素在EOCRC發(fā)生中起有作用，包括肥胖、糖尿病、炎癥性腸病等，但這些危險(xiǎn)因素可能通過(guò)不同的分子機(jī)制分別促進(jìn)結(jié)直腸癌和EOCRC的發(fā)生、發(fā)展。此外，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均強(qiáng)調(diào)近數(shù)十年的飲食、環(huán)境、生活方式的巨大轉(zhuǎn)變與EOCRC發(fā)病率的迅速上升密切相關(guān)，且應(yīng)重視生命早期危險(xiǎn)因素對(duì)EOCRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。深入探討相關(guān)危險(xiǎn)因素以及腸道菌群在EOCRC發(fā)生、發(fā)展中起到的具體作用，進(jìn)一步剖析EOCRC的發(fā)病機(jī)制，篩選出需優(yōu)先考慮的EOCRC相關(guān)危險(xiǎn)因素并建立科學(xué)有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，將為EOCRC的防治提供全新的理論依據(jù)和治療靶點(diǎn)。