加入改良Jadad 法評價超說明書用藥的合理性：以納洛酮為例

四川省崇州市人民醫(yī)院藥劑科，成都 611230

納洛酮是阿片受體的非特異性拮抗劑之一，1960 年由Feshman 首先合成，1971 年開始應用于阿片類藥物及其他麻醉鎮(zhèn)痛藥中毒的搶救。其藥品說明書明確的適應癥是：阿片類藥物復合麻醉術后，拮抗該類藥物所致的呼吸抑制促使病人蘇醒；用于阿片類藥物過量，完全或部分逆轉阿片類藥物引起的呼吸抑制；解救急性乙醇中毒；用于急性阿片類藥物過量的診斷。依據(jù)《處方管理辦法》[1]和《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》[2]，每月對門診處方和住院醫(yī)囑進行點評已經成為醫(yī)院的常規(guī)工作；但在醫(yī)囑點評中發(fā)現(xiàn)納洛酮的適應癥和用法用量均超藥品說明書。我國于2015 年發(fā)布《超說明書用藥共識》，在法律法規(guī)、行政性規(guī)章無明確規(guī)定的情況下，具有行業(yè)共識作用，但由于其未對具體的超說明書用藥做出評價，其臨床應用價值受限[3]，且2015版的《藥品超說明書使用循證評價》[4]中也未對納洛酮超說明書使用進行循證評價。

循證醫(yī)學可通過在全世界范圍內收集各臨床專業(yè)和專業(yè)分支所對應的所有臨床研究結果，進行統(tǒng)計分析和系統(tǒng)評價，并不斷收集新的結果以更新這些評價，從而為臨床治療實踐提供可靠依據(jù)，其研究方法有嚴格評價、系統(tǒng)綜述和Meta 分析、循證臨床實踐指南等。通常是評價超說明書用藥的依據(jù)，其中一些證據(jù)有一定的可靠性，可以采用的如設有對照、但未用隨機方法分組研究證實的超說明書用藥，也可納入合理的超說明書用藥。本文旨在探索運用循證醫(yī)學證據(jù)的方法及加入改良Jadad 量表法建立納洛酮超藥品說明書的合理用藥評價標準，為在醫(yī)囑點評中超說明書用藥的評價提供參考及規(guī)范醫(yī)院超說明書用藥管理。

1 資料與方法

1.1 納洛酮臨床用藥現(xiàn)狀

基于醫(yī)院信息系統(tǒng)的專項醫(yī)囑點評模板，收集本院2019 年1 月至12 月所有涉及使用納洛酮的病歷共540 份（例），對臨床診斷、藥物用法用量等信息進行匯總分析。

1.2 超說明書用藥證據(jù)的檢索與收集

1.2.1 國內外權威醫(yī)藥學專著收載的超說明書用藥情況 用“絡洛酮”關鍵詞查閱《外科學》、《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》、《馬丁代爾藥物大典》等，收集其在神經外科方面收載的超說明書用藥。

1.2.2 數(shù)據(jù)庫檢索 以“絡洛酮或金爾倫”和“腦”為模糊關鍵詞，檢索中國知網數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed 及Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫，檢索年限均為2014 年至2020 年8 月，通過改良Jadad 量表評定文獻質量，由兩個專業(yè)人員背對背對所選文獻按照改良Jadad 量表進行嚴格評價，防止偏倚，評分標準包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法及撤出與退出。1～3 分視為低質量文獻，4～7 分為高質量文獻，將改良Jadad 量表評分≥4 分作為篩選標準[5]。

2 結果

2.1 納洛酮臨床用藥現(xiàn)狀

通過對540 例病例使用納洛酮調查分析發(fā)現(xiàn)（見表1）：共有9 個科室使用過納洛酮，其中以神經外科和重癥醫(yī)學科使用居多，占比分別為40.6%和36.7%。適應癥方面，只有消化內科依照藥品說明書適應癥使用，其余科室均超出藥品說明書適應癥使用，大多為顱腦損傷或意識障礙的昏迷患者。在用法用量方面，每個科室也不一樣，劑量從2mg 到20mg不等，配制濃度最高達到0.32 mg·mL-1，大大超出該藥說明書推薦的濃度（0.004 mg·mL-1），給藥頻次也是以一天3 次較多。在給藥途徑方面，只有重癥醫(yī)學科、呼吸與危重癥醫(yī)學科、老年呼吸科和內分泌科輸注方式是持續(xù)泵入，其它科室均為靜脈滴注。在療程方面，最長的為神經外科，達到40 天，平均13 天。

表1 2019 年1 月至12 月住院患者使用納洛酮情況匯總

2.2 循證醫(yī)學結果

2.2.1 國內外權威醫(yī)藥學專著收載的納洛酮注射劑超說明書用藥情況 查閱國內外神經外科方面的專著、指南或共識，發(fā)現(xiàn)《顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南》（第4 版）[6]更新時間相對較新，于2015 年再版過，更加關注系統(tǒng)評價。在該“指南”中收載了2013 年前納洛酮治療過急性中型、重型顱腦損傷的相關文獻，通過系統(tǒng)評價的方法，分析療效指標，客觀評價納洛酮在中型、重型顱腦損傷早期應用中的有效性和安全性。該“指南”得出明確結論：顱腦創(chuàng)傷患者早期應用阿片受體拮抗劑（納洛酮）能明顯使患者顱內壓增高，減輕腦水腫，縮短昏迷時間，降低病死率和致殘率；其適應癥：急性中型、重型顱腦創(chuàng)傷患者；重型顱腦創(chuàng)傷長期昏迷患者；創(chuàng)傷性休克、嚴重創(chuàng)傷呼吸功能不全患者；其他原因引起的昏迷，如麻醉藥品、毒品、乙醇等。用藥劑量推薦為：早期靜脈滴注0.3 mg·kg-1，用生理鹽水或平衡液稀釋至500 mL、用輸液泵24 h 持續(xù)滴注，連用3 天后，改為4.8 mg·d-1，連用7 d 后停藥。

2.2.2 數(shù)據(jù)庫檢索結果 國外文獻對于納洛酮超說明書適應癥外的報道很少，主要是用于阿片類藥物過量[7]，而中文文獻較多，有225 篇，將改良Jadad量表評分≥4 分作為篩選標準，篩選出6 篇文獻作為超說明書使用的參考依據(jù)，見表2。

本院使用納洛酮注射液的適應癥顱腦損傷和腦梗死（87.3%）均在篩選出的高質量文獻列舉的適應癥里，用法用量和療程也大抵相符。

2.3 納洛酮合理用藥評價標準

納洛酮注射液藥品說明書載明的適應癥如文前所列，而通過循證醫(yī)學證據(jù)檢索到的《顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南》是學術機構發(fā)布的，是經系統(tǒng)評價、Meta 分析、多中心大樣本隨機對照試驗證實的，在《醫(yī)療機構超藥品說明書用藥管理專家共識》中，是有合理的醫(yī)學實踐證據(jù)，且《指南》中明確一一列出其適應癥，雖提出的適應癥是超藥品說明書的，但其證據(jù)可靠性較高，是合理的，可以建議重復使用的。在經改良Jadad 量表法（≥4 分）篩選出的文獻中，83%的適應癥是腦梗死引起的昏迷。因此兩者結合起來，建立如下評價適應癥標準：可用于急性中型、重型顱腦創(chuàng)傷患者、重型顱腦創(chuàng)傷長期昏迷患者、腦梗死引起的昏迷和其他原因引起的昏迷，如麻醉藥品、毒品、乙醇等。用藥劑量推薦為：早期靜脈滴注0.3 mg·kg-1，用生理鹽水或平衡液稀釋至500 mL，用輸液泵24 h 持續(xù)滴注，連用3 天后，改為4 mg·d-1，長期使用不超過14 天。

表2 納洛酮注射液超說明書用藥的高質量文獻依據(jù)

3 討論

在我國，導致臨床不合理用藥的原因很多，要改變這種現(xiàn)狀需要各方面通力合作，并通過適宜的途徑和方法才能實現(xiàn)，“處方點評”被證實是有效的方法之一。通常藥品說明書、指南和權威共識被用作制定評價標準的依據(jù)，但臨床超說明書用藥的現(xiàn)實情況非常多，納洛酮注射液超說明書用藥已經占到2019 年本院所有使用納洛酮病例的99.5%，這對處方點評帶來很大困惑，這些超說明書用藥很難從指南、共識中找到依據(jù)，一方面可能是藥品說明書的修訂往往滯后于臨床；另一方面可能是指南、共識未及時更新。若對所有超藥品說明書都禁止或放任使用，可能會帶來嚴重的用藥安全問題，同時也失去了處方點評的臨床意義。而基于循證醫(yī)學和輔以改良Jadad 量表法的處方點評，則是很好的解決方法。

循證醫(yī)學提倡臨床疾病的診療方法應遵循充分的科學依據(jù)，被認為是臨床實踐和決策不可替代的可靠方法，目前已經成為評價藥品療效的新模式[14]，但一些設有對照、卻未采用隨機方法分組驗證的臨床病例研究報告，也可以認為是合理的超說明書用藥；而通過改良Jadad 量表法，篩選高質量的文獻，依據(jù)其事實效果判定超說明書用藥的合理性，成為目前臨床上衡量超藥品說明用藥的另一個評判方法[15]。改良Jadad 量表是快速評估文獻質量的依據(jù)，通過對隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出及退出四個方面對文獻質量進行評價，若評分≥4 則認為是高質量文獻，故可作為臨床應用的參考。

通過對本院540 份病歷分析可見，87.3%的納洛酮注射液應用的超適應癥已納入循證醫(yī)學和篩選出的高質量文獻范疇中，因此將急性中型、重型顱腦損傷和腦梗死引起的昏迷作為藥品說明書適應癥外的合理適應癥。因急性顱腦損傷后，腦脊液中β 內啡肽和強啡肽含量明顯升高，升高程度與傷情輕重和意識障礙呈正相關，納洛酮能有效地拮抗β 內啡肽和強啡肽等內源性物質所導致的繼發(fā)性腦損害病理過程[5]，而輕型的顱腦損傷如腦震蕩則未列其中。

在用法用量方面，因本院病歷分析與循證醫(yī)學和篩選出的高質量文獻相符性較差，尤其是配制濃度非常高，部分達到0.32 mg·mL-1，大劑量和快速滴注在使用中易發(fā)生不良反應，其中以心血管反應（高血壓、心律失常）多見；在單次劑量上，因藥品說明書載有藥物過量的試驗：接受24 mg/70 kg 藥物的治療未出現(xiàn)毒性[16]，且Kim HK 等[17]也提到納洛酮是一種本質上安全的藥物，可以大劑量使用。因此在建立本院納洛酮注射液用法用量評價標準時，仍然參照說明書和指南的要求：早期靜脈滴注0.3 mg·kg-1，用生理鹽水或平衡液稀釋至500 mL，用輸液泵24 h 持續(xù)滴注，連用3 天后，改為4 mg·d-1。

對于療程方面，循證醫(yī)學和篩選出的高質量文獻與本院病歷分析相符性也較差，“指南”明確提出連用10 天后停藥，因納洛酮酮在肝臟代謝，排泄較慢，72 h 才排出60%～70%，長時間用藥，可能會出現(xiàn)不同程度的肝腎損害，且此類疾病涉及的患者大多為老年人，再結合實際情況，綜合考慮療程不得大于14 天。

綜上所述，通過循證醫(yī)學證據(jù)和改良Jadad 量表法，本院納洛酮注射液在適應癥的使用方面基本合理，用法用量方面合理性較差，尤其是配制濃度較高，對此尤加關注。鑒于納洛酮注射液臨床使用范圍和用法用量均為超藥品說明書用藥，應上報醫(yī)院藥事管理委員會和倫理委員會批準、并在使用時讓患者知情同意。