藥學(xué)服務(wù)對(duì)老年糖尿病患者臨床結(jié)局的影響*

王 怡，何 靜，陳浩宇，李 燕，蔣 萍，滕家良

南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院/江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210024

2 型糖尿病患者以中老年為主[1]。老年罹患糖尿病將增加過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)、功能性殘疾及包括高血壓和慢性心臟病在內(nèi)的合并癥，甚至導(dǎo)致認(rèn)知力和依從性都有所下降。美國ADA 推薦使用合作管理方法進(jìn)行糖尿病的治療服務(wù)。對(duì)于不符合預(yù)期目標(biāo)的患者，可以轉(zhuǎn)診到有臨床藥師參與的糖尿病管理團(tuán)隊(duì)。研究表明，臨床藥師的干預(yù)有利于對(duì)血糖的控制。然而，大多數(shù)研究中血糖控制是唯一的測(cè)量結(jié)果，可能沒有顯示出包含用藥管理和疾病護(hù)理的藥學(xué)服務(wù)綜合潛力。本研究除了按照常規(guī)對(duì)患者糖化血紅蛋白進(jìn)行跟蹤研究外，對(duì)患者的血脂水平以及糖尿病疾病的危險(xiǎn)因素（眼部、足部、微量蛋白檢查）也進(jìn)行了分析，并根據(jù)患者實(shí)際疾病情況制定藥學(xué)服務(wù)干預(yù)方案，評(píng)價(jià)藥學(xué)服務(wù)干預(yù)的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇本院2019 年1～9 月老年慢性病門診患者作為研究人群?；颊呔栽竻⑴c并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）患者年齡≥60 歲，意識(shí)清楚，無交流認(rèn)知障礙；（2）已診斷的糖尿病患者，具備至少1 次因糖尿病就診的門診或住院病歷記錄；（3）首次藥學(xué)問診前，基線糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7%。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）糖尿病視網(wǎng)膜病變處于增殖期患者；（2）為糖尿病腎病4 期及以上患者；（3）有耳聾、智力、其他障礙等影響隨診質(zhì)量的患者；（4）有癌癥、血液系統(tǒng)疾病等其他嚴(yán)重疾病患者。

1.1.3 退出標(biāo)準(zhǔn)（1）未能堅(jiān)持整個(gè)隨訪過程的患者；（2）隨訪期間發(fā)現(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)所列問題的患者。

1.2 方法

在這個(gè)多學(xué)科管理（MDT）計(jì)劃中，用藥管理門診的藥師與相關(guān)科室臨床醫(yī)師達(dá)成協(xié)議，患者可以通過醫(yī)生推薦，也可自行直接進(jìn)入管理。參與用藥管理門診后，患者即被藥師問診并隨訪。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為常規(guī)組和干預(yù)組，各100 例。在9 個(gè)月的實(shí)驗(yàn)期內(nèi)，常規(guī)組實(shí)施普通管理，即常規(guī)的醫(yī)學(xué)診療，臨床藥師不作干預(yù)。干預(yù)組實(shí)施資料收集、健康宣教、用藥指導(dǎo)、醫(yī)藥溝通、監(jiān)護(hù)跟蹤等藥學(xué)服務(wù)。對(duì)患者的用藥情況利用歐洲藥學(xué)監(jiān)護(hù)網(wǎng)絡(luò)基金會(huì)構(gòu)建的PCNE-DRP法進(jìn)行整理分析。實(shí)施方案見圖1。

圖1 臨床藥師對(duì)藥學(xué)干預(yù)組糖尿病患者管理流程圖

1.2.1 患者資料收集 臨床藥師通過藥學(xué)問診收集患者的個(gè)人資料并建立檔案，內(nèi)容包括患者的基本信息、疾病進(jìn)展情況、用藥情況、糖尿病檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)、藥品不良反應(yīng)等。

1.2.2 優(yōu)化治療 ①健康宣教：主要內(nèi)容包括糖尿病疾病的知識(shí)、自我監(jiān)測(cè)的重要性、合理飲食及規(guī)律運(yùn)動(dòng)的意義、心理健康教育、藥物使用相關(guān)知識(shí)和并發(fā)癥預(yù)防常識(shí)等。使患者清楚地了解糖尿病疾病特點(diǎn)和并發(fā)癥的危害性，掌握飲食和運(yùn)動(dòng)療法。向患者闡述用藥依從性對(duì)于治療效果的重要性，以及開展藥學(xué)服務(wù)的意義。讓患者學(xué)會(huì)如何進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)、識(shí)別和處理低血糖、病情變化時(shí)及時(shí)就醫(yī)、不要隨意地增減藥物。②用藥指導(dǎo)：鑒于導(dǎo)致用藥依從性差以及用藥效果的不佳的主要原因是患者對(duì)藥物的用法用量、用藥時(shí)間的不清楚以及對(duì)藥物不良反應(yīng)的擔(dān)憂；宜要求患者閱讀藥品說明書并給予指導(dǎo)，著重強(qiáng)調(diào)用藥時(shí)間、注意事項(xiàng)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的應(yīng)對(duì)措施，解除患者的疑慮，避免發(fā)生自行停藥情況。告知患者不同的降糖藥物，使用時(shí)間不同，不能一概而論。如二甲雙胍腸溶片、磺脲類胰島素促泌藥、格列奈類胰島素促泌藥宜餐前服用；二甲雙胍普通片、α-葡萄糖苷酶抑制藥應(yīng)隨餐服用；而噻唑烷二酮類、DPP-4 抑制藥則不受進(jìn)餐影響。中效、長(zhǎng)效胰島素應(yīng)皮下給藥，切忌不能靜脈給藥。未避免常見的低血糖不良反應(yīng)的發(fā)生，建議患者攜帶糖果預(yù)防低血糖反應(yīng)等。③醫(yī)藥溝通：藥師及時(shí)與醫(yī)師交流藥物信息，對(duì)存在不合理用藥現(xiàn)象給予及時(shí)反饋，協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行科學(xué)化的調(diào)整，降低藥物使用的復(fù)雜性，同時(shí)及時(shí)處理在用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。在與醫(yī)師溝通中藥師主要從有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性三方面進(jìn)行分析考慮：

有效性：患者是否存在無效的藥物治療（是否對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥，藥物劑型或給藥途徑是否不當(dāng)，藥物治療是否無效）；是否存在藥物劑量不足（藥物劑量過低，用藥間隔時(shí)間過長(zhǎng)，藥物治療時(shí)間過短，藥物相互作用是否減弱了有效的藥物劑量）。

安全性：是否存在藥物劑量過高（單次劑量過高，用藥間隔時(shí)間太短，用藥持續(xù)時(shí)間太長(zhǎng)，因藥物相互作用導(dǎo)致藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)）；是否發(fā)生了不良事件（與藥物劑量無關(guān)的不良反應(yīng)，藥物相關(guān)的過敏反應(yīng)，存在用藥禁忌證）。例如，低血糖是大都數(shù)降糖藥的不良反應(yīng)，需要重點(diǎn)關(guān)注。又如指南稱在血清肌酐受損[血肌酐水平男性＞132.6 μmol·L-1（1.5 mg·dL-1），女性＞123.8 μmol·L-1（1.4 mg·dL-1）]或預(yù)估腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜45 mL·min-1的糖尿病患者不宜使用二甲雙胍，應(yīng)在充分考慮患者的利益/風(fēng)險(xiǎn)比和腎功能后，權(quán)衡是否服用二甲雙胍。尤其在使用碘化造影劑更應(yīng)該慎重，及時(shí)停藥，按照腎功能指標(biāo)復(fù)藥。糖尿病患者常合并高血壓、血脂異常等多個(gè)代謝綜合征，其常常服用多種藥物，藥物之間的相互關(guān)系也是需要重視的問題，糖尿病高血壓患者在選擇降壓藥的時(shí)候，在排除禁忌后應(yīng)優(yōu)先考慮ACE 抑制劑或ARB 阻滯劑，因?yàn)樗哂心I臟保護(hù)和減緩蛋白尿進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)。對(duì)患有糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病的老年患者，開具其他相關(guān)藥物時(shí)應(yīng)結(jié)合Beers 標(biāo)準(zhǔn)，避免選擇易發(fā)生潛在不適當(dāng)用藥的情況，以降低患者產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

經(jīng)濟(jì)性：現(xiàn)在市面上藥品生產(chǎn)廠家和價(jià)格比較多樣，在本院同種藥品一般有原研藥和“4+7”國家集采藥品。建議患者使用集采藥品。如果患者使用兩種降糖藥，建議患者采用復(fù)方制劑代替多種單方制劑聯(lián)合服用等。通過以上方式來降低患者的醫(yī)療成本，保障患者的用藥經(jīng)濟(jì)性。

1.2.3 監(jiān)護(hù)跟蹤 藥師對(duì)患者進(jìn)行隨訪，采用電話或面對(duì)面回訪，詢問患者治療方案落實(shí)如何，血糖自我監(jiān)測(cè)情況，明確其治療方案的有效性。藥師隨訪時(shí)對(duì)患者臨床指標(biāo)（如血糖、血脂）及不良事件（如血糖控制不佳、發(fā)生不良反應(yīng)等）進(jìn)行采集，給予個(gè)體化的生活方式宣傳和用藥指導(dǎo)。因患者依從性差導(dǎo)致的問題，通過與其溝通和宣教予以改善性；需要修改醫(yī)囑的處方問題，與其主治醫(yī)師進(jìn)行溝通，達(dá)成共識(shí)后給予實(shí)施。

在研究的9 個(gè)月中，前3 個(gè)月每?jī)芍軐?duì)干預(yù)組患者進(jìn)行一次隨訪，后6 個(gè)月每月一次進(jìn)行隨訪。首診前6 個(gè)月內(nèi)的最新數(shù)據(jù)被定義為基線數(shù)據(jù)；首診開始9 個(gè)月內(nèi)的最新數(shù)據(jù)被定義為隨訪數(shù)據(jù)。一名藥師回顧病歷和用藥資料，并規(guī)范錄入數(shù)據(jù)；另一名獨(dú)立的藥師進(jìn)行隨機(jī)抽查，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 主要結(jié)果指標(biāo) 研究對(duì)比常規(guī)組和干預(yù)組9個(gè)月實(shí)驗(yàn)前后患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDLC）、低密度脂蛋白（LDL-C）數(shù)值。

1.3.2 次要結(jié)果指標(biāo) 審查患者治療方案，抗血小板藥物和他汀類藥物的使用率，微量白蛋白檢測(cè)頻率，對(duì)腎保護(hù)劑（如ACEI 或ARB）的使用進(jìn)行評(píng)價(jià)。以及堅(jiān)持每年眼部、足部檢查患者百分比。

針對(duì)影響患者用藥依從性的主要矛盾自制了“患者用藥知識(shí)了解程度調(diào)查表”，包含2 個(gè)問題：①藥物的正確服用方法；②所服藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)。每個(gè)問題的答案分為五個(gè)選項(xiàng)，分別為：非常不了解、不了解、一般了解、了解、非常了解，得分依次為1-5 分。總分在8 分以上的為良好。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 25.0 版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示。對(duì)計(jì)量單位進(jìn)行S-W 正態(tài)性檢驗(yàn)。對(duì)符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。不服從正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)和等級(jí)變量選擇Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn),分類變量間的差異選擇卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料選擇Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較

在研究過程中，因患者自身原因自動(dòng)退組、提供數(shù)據(jù)缺失共脫落21 例（常規(guī)組15 例、干預(yù)組6例），實(shí)際采集179 例數(shù)據(jù)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)常規(guī)組與干預(yù)組有效人數(shù)在性別、年齡基礎(chǔ)項(xiàng)目上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 藥師干預(yù)前后兩組臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)比

實(shí)驗(yàn)前HbA1c、TC、TG、HDL-C 指標(biāo)，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），僅LDL-C（P=0.011）有差異，干預(yù)組指標(biāo)偏高；實(shí)驗(yàn)前后指標(biāo)改善值組間對(duì)比顯示除TC 無明顯差異，干預(yù)組的結(jié)果明顯優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)后干預(yù)組的HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C 明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），常規(guī)組實(shí)驗(yàn)前后除HbA1c 降低外，其余TG、TC、HDL-C、LDL-C 均無顯著性差異（P>0.05）。見表1。

表1 兩組實(shí)驗(yàn)前后HbA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C 指標(biāo)的比較

2.3 兩組HbA1c 的亞組對(duì)比及干預(yù)組HbA1c 亞組間對(duì)比

將HbA1c 按照疾病的嚴(yán)重程度分為7.0～7.9（%），8.0～8.9（%），≥9.0（%）三個(gè)亞組，通過統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，常規(guī)組和干預(yù)組在這三個(gè)級(jí)別上的治療效果有顯著差異，干預(yù)組均明顯優(yōu)于常規(guī)組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組HbA1c 水平比較（%）

2.4 次要結(jié)果指標(biāo)變化

次要終點(diǎn)也包括抗血小板藥物的使用率、他汀藥物使用率、微量白蛋白檢測(cè)率都有所增加；用藥知識(shí)了解良好率和眼底檢查率也得到了顯著地提升。而腎保護(hù)劑（如ACEI 或ARB）的使用和足部檢查率未見顯著變化。見表3。

表3 次要結(jié)果指標(biāo)變化[n（%）]

3 討論

多中心的臨床試驗(yàn)和國內(nèi)外指南表明，HbA1c減少是降低糖尿病患者慢性微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要的因素[2]，HbA1c 每降低1%，心肌梗死相應(yīng)減少14%[3]。因此本研究血糖控制指標(biāo)采用降低HbA1c 值為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明，臨床藥師的干預(yù)可以明顯改善入組患者的HbA1c，這與Chen JH[4]和Wishah RA 等[5]的研究結(jié)果一致。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基線HbA1c≥9.0%時(shí)，干預(yù)組觀察到更大的HbA1c降低，Halalau A 等[6]研究也證明，臨床藥師的參與對(duì)糖尿病高危患者的治療有顯著的優(yōu)越性。這一結(jié)果除了和患者自身機(jī)體的調(diào)節(jié)能力有關(guān)外，可能和患者的重視程度和與臨床藥師積極的配合度有關(guān)。

定期評(píng)估HbA1c、LDL-C、TC、微量白蛋白尿和視網(wǎng)膜檢查已成為美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）制定的用于治療疾病的標(biāo)準(zhǔn)。通過調(diào)脂治療，糖尿病患者發(fā)生大血管病病變和死亡風(fēng)險(xiǎn)均降低[7]。在藥學(xué)門診時(shí)，臨床藥師向患者普及宣教糖尿病輔助檢查的重要性以及可能出現(xiàn)并發(fā)癥的危害，強(qiáng)調(diào)眼足部檢查和微量蛋白篩查的必要性，督促患者定期進(jìn)行檢查。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，持續(xù)積極的藥學(xué)服務(wù)對(duì)患者血脂值（TC、HDL-C、LDL-C 尤為顯著）、每年的眼部檢查次數(shù)、微量白蛋白篩查頻率都得到了明顯的提升。

早期的臨床試驗(yàn)已明確，建立抗血小板和降脂治療，對(duì)2 型糖尿病患者大有益處[8，9]。本研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)初期仍有約64%的患者未服用阿司匹林等抗血小板藥物。同樣，盡管部分患者的血脂水平?jīng)]有得到適當(dāng)控制，仍有70%以上的患者未接受任何降脂藥物。臨床藥師與臨床醫(yī)師積極溝通，權(quán)衡利弊商討處方；與患者正面解釋，消除其思想上、經(jīng)濟(jì)上的顧慮。經(jīng)過努力，這兩類藥物的使用率上有了明顯的改善，干預(yù)組的血脂水平得到了優(yōu)化。

糖尿病患者需要長(zhǎng)期服用多種藥物，是否遵從醫(yī)囑按時(shí)按量服用藥物是確保治療的基本前提[10]，因此服用藥物的依從性、用藥的安全性和療效，是需要長(zhǎng)期關(guān)注的問題，故對(duì)糖尿病患者提供長(zhǎng)期有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)就顯得非常的重要。臨床藥師可以通過健康教育使患者了解藥物相關(guān)常識(shí)，還可以提供專業(yè)藥學(xué)知識(shí)，解答患者的疑慮，提高患者的用藥依從性，從而改善血糖的控制情況。從“患者用藥知識(shí)了解程度調(diào)查表”反饋看出，經(jīng)過藥學(xué)干預(yù)的患者不僅清楚地知道服用藥物的正確方法，還對(duì)所服用藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)也有了清晰的認(rèn)識(shí)。在多重用藥指導(dǎo)中，臨床藥師干預(yù)也表現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)，比如，糖尿病合并慢阻肺患者如何正確使用糖皮質(zhì)激素；因膝關(guān)節(jié)炎加服硫酸氨基葡萄糖是否會(huì)影響患者的血糖水平等。臨床藥師根據(jù)患者的處方，個(gè)性化的給予建議，科學(xué)地規(guī)劃監(jiān)測(cè)方案，以達(dá)到理想的臨床治療效果。

本研究與其他研究相比較，除了單純的觀察HbA1c 變化外，還把糖尿病的危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥也作為研究目標(biāo)，使之全面地貫穿整個(gè)疾病過程，這可能和糖尿病MDT 整個(gè)診療團(tuán)隊(duì)的要求更為契合。藥學(xué)服務(wù)由被動(dòng)的咨詢轉(zhuǎn)為主動(dòng)探索，使老年糖尿病患者臨床指標(biāo)有顯著的改善，血糖控制得到提高，已知的多個(gè)糖尿病慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性標(biāo)志也得到了逆轉(zhuǎn)，患者的認(rèn)知能力以及用藥依從性得到提升，為改善預(yù)后提供保障。本研究也存在著些許不足，如患者人群定義為老年人，并且干預(yù)隨訪時(shí)間較短等。故臨床藥師的工作精細(xì)化，還需要較大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。