北京地區(qū)2004～2017 年丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)分析

唐 靜，劉清揚(yáng)，張本靜，閆素英

1 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部/國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100053；2 首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069；3 北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，北京 100035

世界上每千人約有5～10 人患有癲癇，每年10萬人中有40～70 人新診斷癲癇，臨床通常使用抗癲癇藥物來控制癲癇發(fā)作[1，2]。丙戊酸作為臨床上常用的廣譜抗癲癇藥，具有療效好、安全性高以及藥物相互作用較少等優(yōu)點(diǎn)，對于各種類型癲癇的全面性發(fā)作均可作為一線單用治療藥物；此外還可以作為各種類型癲癇發(fā)作的替換治療及聯(lián)合治療藥物[3]。抗癲癇藥也越來越多地被應(yīng)用于治療情感障礙和精神異常等疾病。有研究表明，丙戊酸是各種類型精神異常中應(yīng)用最為廣泛的藥物，使用率超過50%[4]。

隨著丙戊酸在臨床上的廣泛應(yīng)用，有關(guān)其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多。一項(xiàng)研究納入633 例服用丙戊酸的癲癇患者，其中126 例出現(xiàn)了不良反應(yīng)，發(fā)生率為19.9%[5]；一項(xiàng)研究納入2461 例次抗癲癇單藥治療的不良反應(yīng)，其中丙戊酸所致達(dá)702 例次[6]；一項(xiàng)研究對892 例抗癲癇藥不良反應(yīng)的分析，其中丙戊酸所占比例最高達(dá)35.1%[7]。還有研究報(bào)道，抗癲癇藥不良反應(yīng)是導(dǎo)致治療效果不佳、用藥依從性降低和影響患者生活質(zhì)量的主要原因[8]。因此丙戊酸的安全性日益受到臨床關(guān)注。本文旨在通過對丙戊酸相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，總結(jié)其一般特點(diǎn)和規(guī)律，為提升其用藥安全性、有效開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

資料來源于北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004 年1 月～2017 年9 月接收的丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告中的數(shù)據(jù)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：同一患者一次不良反應(yīng)重復(fù)的報(bào)告；報(bào)告中信息缺失和存在明顯錯誤的條目。

1.2 分析方法

對丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)從人口學(xué)信息、藥品信息和不良反應(yīng)情況三個方面進(jìn)行分析。人口學(xué)信息，包括年齡、性別、民族；藥品信息，包括丙戊酸劑型、劑量、血藥濃度；不良反應(yīng)情況，包括其累及系統(tǒng)、出現(xiàn)時間、關(guān)聯(lián)性評價(jià)、處理措施及轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用IBM SPSS Statistics 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)偏差（）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比%）表示。

2 結(jié)果

2004 年1 月～2017 年9 月北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收丙戊酸相關(guān)藥品不良反應(yīng)報(bào)告共669 例，剔除55 例，最終實(shí)際納入614 例。

2.1 人口學(xué)信息特點(diǎn)

在614 例丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)中，男性319 例，女性293 例，有2 例未報(bào)告性別；年齡最小3 個月，最高117 歲，中位數(shù)32.3（19.0，51.1）歲；將年齡劃分為未成年（＜18 歲）、青中年（≥18 歲且＜65 歲）和老年（≥65 歲）3 組。各年齡組性別等情況見表1。

表1 丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)不同年齡組及性別分布情況

民族分布為漢族581 例、滿族7 例、蒙古族3例、苗族2 例、土家族2 例、藏族2 例、朝鮮族1 例、回族1 例；有15 例未報(bào)告民族。

2.2 藥品信息特點(diǎn)

2.2.1 藥品劑型 在614 例丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)中，應(yīng)用了丙戊酸鈉和丙戊酸鎂。其中584 例報(bào)告了所用劑型：口服緩釋制劑391 例（67.0%）、口服常釋制劑154 例（26.4%）、注射劑39 例（6.7%）。

2.2.2 藥品劑量 在614 例丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)中，有21 例未報(bào)告劑量，有25 例未報(bào)告體重；選取劑量、體重信息完整的568 例計(jì)算單位體重劑量。報(bào)告中單位體重日劑量最低為0.51 mg·kg-1·d-1，最高為200 mg·kg-1·d-1，中位數(shù)14.9（10.0、19.2）mg·kg-1·d-1。在丙戊酸藥品說明書中，推薦的常規(guī)日劑量為20～30 mg·kg-1·d-1。報(bào)告中日劑量低于常規(guī)劑量的（＜20 mg·kg-1·d-1）有431 例（75.9%）；在常規(guī)劑量范圍內(nèi)的（≥20 mg·kg-1·d-1且≤30 mg·kg-1·d-1）104 例（18.3%）；高于常規(guī)劑量的（＞30 mg·kg-1·d-1）33 例（5.8%）。

2.2.3 血藥濃度 在614 例丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)中，有71 例報(bào)告了血藥濃度值。參考目前臨床推薦的丙戊酸有效血藥濃度范圍50～100 μg·mL-1[9]，其中16 例（22.5%）未達(dá)到有效血藥濃度范圍、卻出現(xiàn)不良反應(yīng)；34 例（47.9%）在血藥濃度范圍內(nèi)；21 例（29.6%）超過有效血藥濃度值上限。

2.3 丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)情況

2.3.1 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)、出現(xiàn)時間和關(guān)聯(lián)性評價(jià)在614 例丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)中，累及器官系統(tǒng)，具體臨床表現(xiàn)、例數(shù)及構(gòu)成比見表2。

表2 丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)累及系統(tǒng)分布

同一位患者可同時出現(xiàn)多個系統(tǒng)不良反應(yīng)。不良反應(yīng)最早在給藥后1 日內(nèi)出現(xiàn)，最長在數(shù)年后出現(xiàn)，中位數(shù)10（4，31）日。按照不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)[10]分為：“肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)、無法評價(jià)”六級，其中肯定14 例（2.3%）；很可能370 例（60.3%）；可能216 例（35.2%）；可能無關(guān)14例（2.3%）。

2.3.2 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及轉(zhuǎn)歸情況 在614 例丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)中，嚴(yán)重程度為一般的565 例；嚴(yán)重的49 例。轉(zhuǎn)歸情況中有188 例（30.6%）痊愈；298例好轉(zhuǎn)（48.5%）；49 例（8.0%）未好轉(zhuǎn)或留有后遺癥；2例死亡（0.3%）；還有77 例（12.5%）未報(bào)告轉(zhuǎn)歸。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)中，青中年患者所占比例最高，達(dá)68.6%；但是由于無法獲取各年齡段服用丙戊酸的總?cè)藬?shù)，故無法對不同年齡段患者不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行比較。對于丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的年齡特點(diǎn)，已發(fā)表的研究結(jié)論并不一致。韓小年等[11]研究表明，在丙戊酸不良反應(yīng)中，兒童所占比例最高；在Greil W 等[12]的研究中，60 歲以下患者丙戊酸不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于60歲以上患者；而Druschky K 等[4]的研究結(jié)論稱，各年齡組間不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸口服緩釋劑型出現(xiàn)不良反應(yīng)例數(shù)最多，占67.0%。目前，關(guān)于劑型與丙戊酸不良反應(yīng)的相關(guān)性研究較少。一項(xiàng)對633 例長期服用該藥的研究表明，口服緩釋劑型和口服普通劑型不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異[5]。緩釋劑型發(fā)生不良反應(yīng)的構(gòu)成比最高，可能與丙戊酸緩釋劑型使用較為廣泛相關(guān)。盡管緩釋劑型給藥次數(shù)更少、患者依從性更高、血藥濃度更加平穩(wěn)、且在安全范圍比例更高[13]；但臨床上不能忽視對于其安全性的關(guān)注，緩釋劑型是否較其他劑型更加安全還有待深入研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，低于常規(guī)劑量的不良反應(yīng)報(bào)告約占四分之三，超過半數(shù)患者未超過有效血藥濃度范圍上限而出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前，關(guān)于丙戊酸劑量、血藥濃度與不良反應(yīng)相關(guān)性研究結(jié)果也存在不一致：韓小年等[11]和Greil W 等[12]的研究認(rèn)為，丙戊酸不良反應(yīng)發(fā)生率隨單位體重日劑量增加而增高，且與血藥濃度呈正相關(guān)；然而Druschky K 等[4]和鄒明等[5]的研究認(rèn)為，不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量和血藥濃度無關(guān)：即使服用低劑量丙戊酸仍可出現(xiàn)不良反應(yīng)。血藥濃度監(jiān)測能否預(yù)測服用丙戊酸的安全性和有效性這一問題仍然存在爭議。

本研究認(rèn)為，一方面血藥濃度受采血時間、服藥時間及合并用藥等人為因素影響較大；另一方面，還受到患者的個體差異以及檢驗(yàn)方法本身的局限性等客觀因素影響。還有，很多不良反應(yīng)并非劑量依賴型不良反應(yīng)，血藥濃度在指導(dǎo)臨床用藥、特別是對于預(yù)測用藥安全性方面僅可作為參考。

本研究表明，丙戊酸不良反應(yīng)涉及全身多個系統(tǒng)，以皮膚和皮下組織、血液淋巴系統(tǒng)、神經(jīng)和精神系統(tǒng)居于前三位；肝膽系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和內(nèi)分泌及代謝營養(yǎng)系統(tǒng)也較為多見。此外，研究中發(fā)現(xiàn)，丙戊酸導(dǎo)致心律失常、視覺異常、味覺異常和語言障礙等不良反應(yīng)在該藥說明書中未作記載，可能為丙戊酸新的不良反應(yīng)，值得臨床關(guān)注和進(jìn)一步研究。

近年來，在關(guān)于丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)累及系統(tǒng)的研究中，神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)較為常見[3，4，6，8，11]。汪建鋒等[14]的研究表明，皮疹是丙戊酸最常見的不良反應(yīng)，與本研究所得結(jié)果基本一致。在不同研究中，丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)累及系統(tǒng)構(gòu)成比的先后順序略有差異，考慮以下原因所致：首先，多數(shù)研究納入樣本量較少，僅為幾例或幾十例，結(jié)果缺乏代表性；其次，不同研究者對于不良反應(yīng)累及系統(tǒng)的分類上存在差異，如將胃腸道不適和肝功能異常均歸入消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，將高氨血癥無論是否引起昏迷均歸為神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，排除了丙戊酸導(dǎo)致過敏的報(bào)告；此外，多數(shù)研究認(rèn)為，丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)所占比例較低，可能是因?yàn)檫@些患者多無不適主訴或表現(xiàn)較為隱匿，僅為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的異常[15]，從而未引起醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。因此，服用丙戊酸期間，患者除應(yīng)觀察有無不適癥狀外，還要定期檢查血常規(guī)、血生化和血氨水平等，這些檢查結(jié)果的異?；颊咄灰撞煊X，但當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時，不良反應(yīng)可能已經(jīng)非常嚴(yán)重。

在本研究中，在使用丙戊酸出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，給予減量、停藥和（或）對癥處理后有80%得到痊愈或好轉(zhuǎn)，這與汪建鋒等[14]的研究結(jié)果一致，提示丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)通常是可逆轉(zhuǎn)的。

值得關(guān)注的是，有2 例患者使用丙戊酸出現(xiàn)不良反應(yīng)后死亡，其中1 例因繼發(fā)性癲癇服用丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪，此后出現(xiàn)剝脫性皮炎并發(fā)全身感染死亡；另1 例因癲癇服用丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪后自殺死亡。

本研究為回顧性研究，報(bào)告數(shù)據(jù)僅為丙戊酸引起的不良反應(yīng)，而無法獲取服用丙戊酸患者的總體情況，因此對不良反應(yīng)發(fā)生率無法進(jìn)行分析。報(bào)告數(shù)受到多種因素影響，不同報(bào)告人員對于同一問題的理解和認(rèn)識可能不同，對是否為丙戊酸不良反應(yīng)可能存在確認(rèn)過度或不足的情況。此外，在報(bào)告資料中，不良反應(yīng)描述和用藥過程記錄不規(guī)范、還存在一些信息缺失和明顯的錯誤信息，雖盡可能尊重原始報(bào)告數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行校對或更正，但其根本性的缺失和錯誤無法甄別，故本研究尚存在一定局限性。

4 小 結(jié)

丙戊酸引起的不良反應(yīng)涉及多個系統(tǒng)，其中皮膚和皮下組織、血液淋巴系統(tǒng)和神經(jīng)精神系統(tǒng)是最常累及的系統(tǒng)，同一患者可同時出現(xiàn)多種或多個系統(tǒng)的不良反應(yīng)。大多數(shù)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)給予減量、停藥或?qū)ΠY處理等措施后可以逆轉(zhuǎn)，但有大約十分之一的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后果，甚至導(dǎo)致少數(shù)死亡。劑量和血藥濃度對于預(yù)測丙戊酸治療的安全性僅可作為參考。用藥期間應(yīng)該密切觀察患者的癥狀變化，定期復(fù)查各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)。因癲癇患者一般需要長期服藥，因此應(yīng)加強(qiáng)對于患者的長期監(jiān)護(hù)管理和隨訪工作，保證患者用藥安全。