閉塞性細(xì)支氣管炎的治療進(jìn)展

魏夢(mèng)月，陳 蒙

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科，南京 210000

1 成人BO 的治療方案

閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）是一種少見的不可逆性慢性小氣道阻塞性肺疾病。1901 年由德國(guó)病理學(xué)家Lange 首次報(bào)道并命名，表現(xiàn)為反復(fù)持續(xù)性咳嗽、喘息，運(yùn)動(dòng)不耐受，難以消退的肺部喘鳴音及細(xì)濕性啰音。其病因多樣，主要包括感染，結(jié)締組織病，吸入因素，骨髓移植及心、肺等器官移植，以及其他如胃食管反流、藥物因素等[1]。BO 是一種組織病理學(xué)概念，臨床上主要包括移植后出現(xiàn)的閉塞細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）和感染后閉塞性細(xì)支氣管炎（post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO）。到目前為止尚未見國(guó)內(nèi)、外公認(rèn)的BO 治療方案，臨床主要以糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、白三烯受體拮抗劑等抗炎治療、免疫抑制劑、靶向治療和對(duì)癥支持治療為主。本文以“閉塞性細(xì)支氣管炎、喘息、治療”為關(guān)鍵詞在萬(wàn)方、知網(wǎng)、pubmed 等網(wǎng)站進(jìn)行檢索，篩選了近5 年來國(guó)內(nèi)、外對(duì)BO 的治療進(jìn)行研究的原創(chuàng)性文章做一綜述。

成人肺移植受者以及在異基因造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）后出現(xiàn)肺部慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft-versus-host disease，cGVHD），通常稱為閉塞細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS），該綜合征被認(rèn)為是由同種異體肺小氣道的炎癥、破壞和纖維化導(dǎo)致閉塞性細(xì)支氣管炎（BO）[2，3]。

1.1 抗炎治療

1.1.1 糖皮質(zhì)激素一般可采用全身應(yīng)用或吸入治療

全身應(yīng)用包括以下方案：

（1）靜脈滴注：激素靜脈治療一般用于成人移植后cGVHD時(shí)BOS 的預(yù)防。2014 年國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ISHLT/ATS/ERS）[2]建議當(dāng)發(fā)生下列情況時(shí)，首選全身皮質(zhì)類固醇治療，以防止BOS 的發(fā)生，經(jīng)典療法是靜脈注射甲強(qiáng)龍1000 mg/天，連續(xù)3 天（對(duì)于年齡較小的患者使用10～15 mg·（kg·d）-1）：①對(duì)經(jīng)支氣管肺活檢提示有非輕微急性細(xì)胞排斥反應(yīng)（≥2 級(jí)）的，或者淋巴細(xì)胞性支氣管炎的肺移植受者；②提示有輕微急性細(xì)胞排斥反應(yīng)（A1級(jí)）的肺移植受者，一旦發(fā)現(xiàn)A1 級(jí)急性細(xì)胞排斥反應(yīng)具有顯著臨床意義（注：如果A1 級(jí)急性細(xì)胞排斥反應(yīng)與臨床表現(xiàn)相關(guān)，如呼吸困難、疲勞或咳嗽等癥狀或客觀測(cè)量（如運(yùn)動(dòng)時(shí)FEV1 下降或血氧飽和度降低）提示存在異體移植物功能障礙，則具有顯著臨床意義）。值得注意的是，Ueda 等[4]研究結(jié)果顯示，在診斷后21 天內(nèi)較早給予類固醇治療，預(yù)后更好。

（2）口服：確診為BOS 后，以往成人的推薦劑量為潑尼松1 mg·（kg·d）-1，如果獲得臨床改善，潑尼松的劑量逐漸減少（例如，每周減少25%），達(dá)到隔日1 mg·kg-1的目標(biāo)。每3個(gè)月在隔日使用強(qiáng)的松期間評(píng)估治療反應(yīng)，直到cGVHD 癥狀完全緩解[5]。近年來國(guó)際上不建議長(zhǎng)期口服激素，因?yàn)榭赡苁菬o(wú)效而有副作用[2]。對(duì)于出現(xiàn)與BOS 發(fā)病一致的FEV1 下降的成人肺移植受者，不再推薦長(zhǎng)期使用高劑量的糖皮質(zhì)激素（≥30 mg·d-1的強(qiáng)的松或同等配方）[2]。

吸入治療：成人吸入糖皮質(zhì)激素多使用布地奈德/福莫特羅吸入劑，每日2 次。其劑量不盡相同，800 μg/24 μg[6]、160 μg/4.5 μg[7]均有報(bào)道。Bergeron A 等[6]的臨床試驗(yàn)提示，布地奈德/福莫特羅聯(lián)合療法對(duì)HSCT 后輕度/重度BO 患者的FEV1 有顯著改善。多項(xiàng)研究報(bào)道，吸入氟替卡松、阿奇霉素和孟魯司特（FAM）聯(lián)合治療BOS 患者可能是一種有效的治療方法[8]。Williams KM 等[9]的一項(xiàng)Ⅱ期、開放、多中心研究，評(píng)估了在治療開始時(shí)FAM 聯(lián)合類固醇脈沖治療的效果，他們認(rèn)為FAM 耐受性良好，并且FAM 和類固醇沖擊治療可以阻止大多數(shù)新發(fā)BOS 患者的肺功能下降，并減少全身性類固醇的使用，對(duì)大多數(shù)患者，F(xiàn)AM 聯(lián)合類固醇脈沖治療穩(wěn)定肺功能至少需要3 個(gè)月時(shí)間。

1.1.2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 成人BOS 推薦劑量：阿奇霉素250 mg·d-1，每周連服3 d 或隔日口服。對(duì)于FEV1 下降的肺移植受者，ISHLT/ATS/ERS 建議進(jìn)行阿奇霉素口服，每天250 mg，連續(xù)5 天，然后開始維持量每周3 次，每次250 mg。連續(xù)治療至少3 個(gè)月為一療程。目前尚不清楚：①如果治療有效，阿奇霉素是否應(yīng)長(zhǎng)期口服；②如果肺功能在隨訪的臨床評(píng)估中沒有顯示改善，是否應(yīng)停止[2]。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗炎特性，作用機(jī)制不完全清楚，比較公認(rèn)的機(jī)制為減少白細(xì)胞介素-8（IL-8）的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞增多[10]，可能是由于抗炎作用，可部分緩解小氣道上皮細(xì)胞的異常修復(fù)[11]。阿奇霉素還可抑制白細(xì)胞介素-17 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的表達(dá)，抑制白細(xì)胞介素-12 的表達(dá)，阿奇霉素與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可以防止移植后的肺纖維化[12]。

在成人BOS 中，長(zhǎng)期使用阿奇霉素可延緩BOS 的進(jìn)展[13]。Corris PA 等[14]的一項(xiàng)阿奇霉素治療肺移植術(shù)后BOS 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，阿奇霉素改善了肺移植術(shù)后BOS 患者的FEV1。Gerhardt SG 等[15]在對(duì)6 名BO 患者的初步研究中顯示，阿奇霉素改善了5 名患者的FEV1，在4 個(gè)月的時(shí)間里，平均預(yù)計(jì)值增加17.1%或0.5 L。

1.1.3 白三烯受體拮抗劑 ISHLT/ATS/ERS 指南中未見對(duì)孟魯司特的推薦；但研究表明，孟魯司特阻斷白三烯活性，影響細(xì)胞的歸巢和活化過程，并可能阻斷成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白沉積[9]。一項(xiàng)孟魯司特10 mg·d-1與安慰劑用于成人肺移植后BOS 患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，無(wú)論是絕對(duì)值還是預(yù)測(cè)值，孟魯司特在研究期間進(jìn)一步減弱了FEV1 的下降[16]。

1.2 免疫抑制劑

移植后B0 的發(fā)生與cGVHD 密不可分[3]。預(yù)防cGVHD的發(fā)生顯得尤為重要，用藥主要包括環(huán)孢霉素/甲氨蝶呤、他克莫司/雷帕霉素、依維莫司、霉酚酸酯等。對(duì)于肺移植受者在接受慢性免疫抑制方案（包括環(huán)孢霉素）時(shí)發(fā)生BOS，ISHLT/ATS/ERS 指南建議，將環(huán)孢霉素改為他克莫司。環(huán)孢霉素向他克莫司的轉(zhuǎn)化通常是通過停止環(huán)孢霉素即開始他克莫司，同時(shí)暫時(shí)增加皮質(zhì)類固醇的維持劑量，直到他克莫司的血藥濃度達(dá)到預(yù)期的目標(biāo)范圍。對(duì)于18 歲以上患者，他克莫司治療的谷血藥濃度目標(biāo)通常為5～15 ng·mL-2。雖然雷帕霉素在預(yù)防BOS 的作用中還沒有報(bào)道，但雷帕霉素可以有效預(yù)防cGVHD 的發(fā)生，雷帕霉素聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞、阿奇霉素、小劑量利妥昔單抗方案，可能會(huì)有效減少cGVHD 的發(fā)生，從而降低BOS 的發(fā)病率與治療成本[17]。研究表明，他克莫司/雷帕霉素在預(yù)防HSCT 后GVHD 中可作為環(huán)孢霉素/甲氨蝶呤的有效和安全的替代品，具有相似的移植相關(guān)結(jié)果[18]。Strueber M 等[19]的研究表明，在肺移植后使用依維莫司，與霉酚酸酯相比BOS 的發(fā)病率更低，但Glanville AR 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司和霉酚酸酯兩組間無(wú)明顯差異。

1.3 靶向治療

①有研究表明，利妥昔單抗（CD20 單抗）在HSCT 后BOS 患者中具有穩(wěn)定或改善肺功能的潛力，并且是安全的[21]。移植后2 個(gè)月使用利妥昔單抗可以減少供者B 淋巴細(xì)胞的消耗及重建，可以有效防止BOS 的發(fā)生。利妥昔單抗可能穩(wěn)定或者改善HSCT 后BOS 患者的肺功能，應(yīng)作為這些患者的治療選擇。研究表明，使用利妥昔單抗后，肺功能下降的速度有所改善，從治療前每月下降5.12 mL 到治療3 個(gè)月后每月下降0.31 mL，治療12 個(gè)月后，每月上升2.27 mL[21]。

②骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）療法在炎癥性疾病（包括器官排異，鑒于其相對(duì)免疫豁免、免疫抑制和致耐受性的屬性）中是一種新型治療方法[22]。Keller CA 等[23]的臨床研究表明，在BOS 患者中輸注MSCs 耐受良好，并且在輸注期間或輸注后30 天內(nèi)在臨床、功能或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)方面沒有產(chǎn)生任何顯著的不良變化。潑尼松和阿奇霉素聯(lián)合MSCs 3 個(gè)月時(shí)，其緩解率明顯比不聯(lián)合MSCs 的緩解率高，臨床改善伴隨著IL-10、CD5+B 細(xì)胞的顯著增加[24]。

③ALN-RSV01 是一種靶向RSV 復(fù)制的小干擾RNA，在早期2a 期試驗(yàn)中表明，與安慰劑相比，它是安全的，并能降低肺移植受者RSV 后BOS 的發(fā)病率[25]。

1.4 其他對(duì)癥支持治療

2 兒童BO 的治療方案

1.4.1 祛痰藥 HSCT 后BOS 通常聯(lián)合乙酰半胱氨酸抗纖維化治療，乙酰半胱氨酸化學(xué)結(jié)構(gòu)中的巰基可使黏蛋白的雙硫鍵斷裂，降低痰粘度，使痰容易咳出[26]。既往報(bào)道，吸入用糖皮質(zhì)激素、乙酰半胱氨酸和孟魯司特聯(lián)合治療移植后的BOS 可明顯改善臨床癥狀和肺活量[7]。

1.4.2 手術(shù) 對(duì)于已確診為胃食管反流并且發(fā)生FEV1 下降的肺移植受者，由外科醫(yī)生評(píng)估是否可行胃底折疊術(shù)；對(duì)于發(fā)展為其他難以治愈的晚期BOS 的肺移植受者，由外科醫(yī)生進(jìn)行再次肺移植評(píng)估[2]。

1.4.3 體外光分離置換法（extra-corporeal photopheresis，ECP）ECP 是一種血漿分離置換程序，通過血漿分離裝置將患者的外周循環(huán)單核細(xì)胞予以收集，添加8-甲氧基補(bǔ)骨脂素，然后暴露于紫外光下，最后將細(xì)胞輸返回給患者。一項(xiàng)由Del Fante C 等[27]研究顯示，ECP 作為一種新的支持療法在HSCT 后BOS 中有效率為76%。

1.4.4 全淋巴結(jié)照射（Total lymphoid irradiation，TLI）TLI 可考慮用于BOS 的免疫調(diào)節(jié)治療。但對(duì)于患有進(jìn)行性BOS 的肺移植受者，TLI 治療效果有限。TLI 的耐受性良好，副作用不多，沒有嚴(yán)重的不良事件?？梢詼p輕快速進(jìn)展性BOS 的肺移植受者FEV1 的下降，從而幫助需要再次移植患者渡過移植間期[28]。

兒童BO 多見于感染后（PIBO），最常見的病原是腺病毒，麻疹病毒、肺炎支原體導(dǎo)致BO 也較多見[29]。PIBO 臨床診斷的標(biāo)準(zhǔn)：在嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎或肺炎伴呼吸功能不全后出現(xiàn)呼吸急促、咳嗽、喘息、運(yùn)動(dòng)不耐受和低氧血癥等癥狀可持續(xù)至少6 周，對(duì)支氣管舒張劑反應(yīng)差；肺功能提示有過度通氣和（或）空氣潴留；高分辨率CT 表現(xiàn)胸部為馬賽克灌注征、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚；排除其他引起咳喘的疾病[1，29]。

2.1 抗炎治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素

全身應(yīng)用：全身糖皮質(zhì)激素一般用于病程早期或者病情較重者[1]。長(zhǎng)期全身性使用糖皮質(zhì)激素并不能逆轉(zhuǎn)肺纖維化所致的氣道阻塞，但可以減少支氣管周圍炎癥和早期成纖維細(xì)胞的增殖和纖維化[30]。治療無(wú)反應(yīng)或者出現(xiàn)明顯副作用時(shí)，需及時(shí)停用，常見的副作用如免疫抑制、骨質(zhì)疏松、生長(zhǎng)遲緩等。

（1）靜脈滴注：激素脈沖治療所用甲潑尼龍每次10～30mg·（kg·d）-1（＜1 g·d-1），每日靜脈滴注1 h 以上，連用3 天，每月1 次，共用3～6 個(gè)月。一些研究表明，PIBO 首選激素脈沖療法[31]。脈沖治療可減少長(zhǎng)期應(yīng)用激素的不良反應(yīng)，降低BO 患兒喘息急性發(fā)作的頻率及住院頻率，并且血氧飽和度得到改善[31]。關(guān)于脈沖治療開始的時(shí)機(jī)，有研究指出，如果在CT 上顯示支氣管壁增厚，立即治療可以改善空氣滯留的程度[30]。Tanou K 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過6 個(gè)3 天療程的激素脈沖治療后，肺過度通氣和空氣潴留呈進(jìn)行性下降，呼氣流量和夜間血氧飽和度改善。在治療停止四個(gè)月后，大部分肺功能再次出現(xiàn)下降，提示可能需要持續(xù)的激素脈沖治療。

（2）口服：考慮到長(zhǎng)期使用激素的副作用，目前國(guó)、內(nèi)外治療方案均不建議在治療無(wú)效的情況下長(zhǎng)期口服激素。在我國(guó)，兒童PIBO 的治療目前還是沿用2012 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組的治療建議：口服潑尼松片或者甲潑尼龍片1～2mg·（kg·d）-1（<60mg·d-1），一個(gè)月后逐漸減量，總療程不超過3 個(gè)月[29]。

吸入治療：FAM 在PIBO 中的療效尚不清楚，盡管這種治療方法本是安全的[1]。吸入糖皮質(zhì)激素可提供局部抗炎作用[9]，臨床癥狀輕微或病情平穩(wěn)一般時(shí)，采用糖皮質(zhì)激素吸入治療，兒童參考劑量如下：①布地奈德霧化液0.5～1mg/次，每日2 次；②丙酸氟替卡松（125 μg/撳）+儲(chǔ)霧罐1 撳，每日2 次；③布地奈德/福莫特羅（85 μg/4.5 μg）吸入劑（6 歲以上）、沙美特羅替卡松（50 μg/100 μg）吸入劑（4 歲以上）1 撳，每日2 次[29]。

2.1.2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可能在維持治療BO 患者中發(fā)揮作用，因?yàn)樗鼈兙哂锌寡滋匦?，可以減少炎癥介質(zhì)，如白介素IL-8、TNF-α 和IL-1β[33]。一些學(xué)者認(rèn)為，雖然在兒童PIBO 中沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，而且由于阿奇霉素耐受性良好，根據(jù)其他阻塞性疾病的研究，推薦每周3 次口服阿奇霉素10 mg·kg-1作為長(zhǎng)期治療[34]。有研究表明，在PIBO 患者中，長(zhǎng)期阿奇霉素聯(lián)合激素治療（6個(gè)月～27 個(gè)月），有62.5%的患者臨床癥狀和HRCT 均有改善[33]。嬰兒使用阿奇霉素要慎重[35]，對(duì)阿奇霉素、紅霉素以及其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏的患者禁用。有肝功能損害及嚴(yán)重腎功能不全者慎用。

2.1.3 白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑，有抑制氣道炎癥的作用。兒童PIBO 使用孟魯司特治療，多參考移植后BOS。推薦劑量：6 個(gè)月至6 歲以下兒童推薦4mg/次，每晚一次；6 歲至13 歲兒童推薦5mg/次，每晚一次；14 歲以上10mg/次，每晚一次[9]。少數(shù)患兒可出現(xiàn)精神系統(tǒng)紊亂：包括興奮、注意力不集中、夜夢(mèng)異常、失眠、精神運(yùn)動(dòng)過激（包括易激惹、煩躁不安和震顫）、夢(mèng)游等，一般癥狀輕微，停藥后副作用能改善。

2.2 靶向治療

許多細(xì)胞因子在PIBO 的發(fā)病機(jī)制中起作用，其中TNF-α 可能在炎癥反應(yīng)和成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生中發(fā)揮核心作用[36，37]。2005 年Fumller JJ 等[38]報(bào)告了一例兒童造血干細(xì)胞移植后經(jīng)活檢證實(shí)的BO，在皮質(zhì)類固醇治療失敗后，使用英夫利昔單抗(一種對(duì)人TNF-α 具有特異性結(jié)合的單克隆抗體)治療（10 mg·kg-1靜脈注射，每周2 次，注射4 劑，然后每周1 次注射4 劑，逐漸減量至隔周1 次，持續(xù)用2 個(gè)月）。隨著治療的開始，她的肺部癥狀、影像學(xué)和支持BO 的肺功能測(cè)定得到緩解。9 個(gè)月后，她仍無(wú)癥狀，并且無(wú)肺失代償?shù)嫩E象。本病例證明了選擇性TNF-α 阻斷治療BO 的成功；但是在該案例之后并未見其他英夫利昔單抗治療BO 成功的報(bào)道。英夫利昔單抗用于PIBO 的治療仍需進(jìn)一步的研究。

2.3 對(duì)癥支持治療

2.3.1 肺部理療 肺部理療可通過促進(jìn)分泌物的排出、降低氣道炎癥反應(yīng)[39]，可有效改善呼吸道分泌物潴留，使痰量減少及輔助肺不張復(fù)張、幫助呼吸肌康復(fù)等[29]。

2.3.2 支氣管舒張劑 支氣管舒張劑可部分減少阻塞癥狀，臨床通常與糖皮質(zhì)激素類配伍使用。常用于霧化的支氣管舒張劑有抗膽堿藥和β 受體激動(dòng)劑，如異丙托溴銨和沙丁胺醇[1]。Mattiello R 等[40]的一項(xiàng)兒童PIBO 研究表明，支氣管舒張劑使用后肺功能有改善，按平均百分比計(jì)算，F(xiàn)EV1 和FEF25%～75%分別提高了11%和20%。然而，當(dāng)計(jì)算其絕對(duì)值時(shí)，平均FEV1 和FEF 25%～75%均僅增加了0.1 L[40]。該研究數(shù)據(jù)表明，兒童PIBO 患者的氣道阻塞對(duì)支氣管舒張劑治療有反應(yīng)，雖然不能完全逆轉(zhuǎn)氣道阻塞，但是說明氣道阻塞在PIBO患者中是部分可逆的，這一發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)認(rèn)為的PIBO 作為固定的、不可逆的小氣道阻塞的概念有所不同。研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑吸入治療，臨床效果優(yōu)于單純使用激素或支氣管擴(kuò)張劑[41]。

2.3.3 治療胃食管反流 胃食管反流被認(rèn)為是BO 患者肺功能損害的一個(gè)重要因素。因此，一旦確診就必須進(jìn)行治療[42]。

2.4 中醫(yī)治療

近年來，有關(guān)兒童閉塞性細(xì)支氣管炎中醫(yī)辨證治療的報(bào)道也逐漸增加，但多為個(gè)案經(jīng)驗(yàn)性報(bào)道，未進(jìn)行對(duì)照性研究和長(zhǎng)期大樣本的隨訪，亦未形成統(tǒng)一的關(guān)于兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的中醫(yī)診療的規(guī)范方案。目前主張的治療原則為開肺通閉，辨證論治。常用的藥物有干姜、半夏、黃芩、生石膏、黃連、黃柏、炒梔子、滑石塊、炙麻黃、炙甘草、炙枇杷葉、生赭石、浙貝母、沉香[43]。

綜上所述，BOS 與PIBO 的治療既有共性，又有差異。目前BO 的治療仍是以全身激素治療為主，配合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、白三烯受體拮抗劑、支氣管舒張劑、免疫抑制劑和靶向治療等，尚無(wú)能夠完全逆轉(zhuǎn)BO 病理改變并治愈BO 的藥物。未來的研究仍需進(jìn)一步探尋BO 的發(fā)病機(jī)制，并開發(fā)更有效的治療藥物。