黛力新聯(lián)合烏靈膠囊治療卒中后抑郁的臨床療效研究

田旭升，龔永濤，紀(jì)成松，張策

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.雙鴨山市疾病預(yù)防控制中心，黑龍江 雙鴨山 155100)

缺血性腦卒中常常伴有嚴(yán)重后遺癥，如卒中致殘、卒中帶來(lái)的情緒情感障礙以及認(rèn)知功能障礙等。卒中后抑郁(PSD)是卒中后伴發(fā)癥最常見(jiàn)的一種。研究顯示，國(guó)外卒中后抑郁的發(fā)病率為30%～70%[1]，國(guó)內(nèi)卒中后抑郁發(fā)病率為30%～50%[2]。而黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房卒中后抑郁臨床發(fā)病率為20%～40%，低于國(guó)內(nèi)外報(bào)道水平。WHO調(diào)查顯示，腦卒中后抑郁發(fā)病率為22%～60%[3]。卒中后抑郁不僅嚴(yán)重影響患者的生活能力及神經(jīng)功能的康復(fù)，還增加腦血管病的病死率[4]。在中國(guó)腦血管發(fā)病伴有抑郁情緒問(wèn)題日趨嚴(yán)峻的背景下，卒中后抑郁不僅使患者健康受到損害，生活質(zhì)量下降，而且給家庭，社會(huì)造成極大負(fù)擔(dān)，因此卒中后抑郁已成為一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)和醫(yī)療問(wèn)題。可見(jiàn)，對(duì)卒中后抑郁的防治研究迫在眉睫。

黛力新作為治療腦血管病伴有抑郁、焦慮情緒的臨床常見(jiàn)藥物，作用效果迅速，但不良反應(yīng)較大，停藥后易復(fù)發(fā)。烏靈膠囊作為補(bǔ)腎健腦、養(yǎng)心安神的中成藥，適用于失眠、健忘、神疲乏力、腰膝酸軟、脈細(xì)或沉無(wú)力等證候，但烏靈膠囊治療卒中后抑郁起效較慢，患者可能因?yàn)橛盟帟r(shí)間較長(zhǎng)沒(méi)有明顯改善而喪失信心。黛力新聯(lián)合烏靈膠囊治療卒中后抑郁，可以改善單獨(dú)用藥的不足，使卒中后抑郁的癥狀明顯改善，還能顯著改善卒中后抑郁情緒狀況[5]。同時(shí)，黛力新聯(lián)合烏靈膠囊預(yù)防用藥可顯著降低近期PSD的發(fā)生率，提高卒中后患者的生存率，改善卒中后抑郁患者的生活質(zhì)量。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病房2017年9月—2018年7月收治的400例腦卒中患者，符合納入卒中后抑郁標(biāo)準(zhǔn)的患者94例，脫落4例。90例患者按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為黛力新組、黛力新聯(lián)合烏靈膠囊組和對(duì)照組。其中黛力新組31例(男性15例，女性16例),年齡(58.1±3.0)歲,病程1～2年,輕度抑郁患者28例，中度抑郁患者3例;黛力新聯(lián)合烏靈膠囊組29例(男性14例，女性15例),年齡(56.3±2.0)歲,病程1～2年,輕度抑郁患者27例，中度抑郁患者2例;對(duì)照組30例(男性15例，女性15例),年齡(57.4±2.0)歲,病程1～2年,輕度抑郁患者27例，中度抑郁患者3例。3組患者在性別、年齡、病程、抑郁程度等一般資料比較中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)·第五版》(CCMD-5)和2016版《中國(guó)急性缺血性卒中診治指南》確定為卒中患者；參照漢密爾頓抑郁量表(HAMD)(>17分)和神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)(>5分)確定為卒中后抑郁患者。中醫(yī)辨證為心腎不交型：心悸、健忘、心煩、耳鳴、腰膝酸痛，或者伴有潮熱盜汗、性欲減退、目光呆滯、多夢(mèng)、頸背痛、尿頻尿急、肢體顫動(dòng)和思維遲緩等。舌象表現(xiàn)為舌紅少津，脈象表現(xiàn)為脈細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)明確診斷為卒中并伴有中樞神經(jīng)功能損傷;2)腦卒中經(jīng)顱腦CT或顱腦MRI、DWI檢查證實(shí);3)年齡50～65歲，無(wú)精神科病史及家族史;4)篩選出HAMD抑郁量表評(píng)分處于17～25分范圍內(nèi)的輕、中度抑郁患者;5)卒中后體征平穩(wěn)、意識(shí)清楚、溝通交流正常，可以獨(dú)立完成HAMD抑郁量表的測(cè)評(píng)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)不符合納入標(biāo)準(zhǔn);2)存在精神類疾病的既往史及家族史;3)生命體征不穩(wěn)定，或伴發(fā)心、肝、肺、腎等重要器官病情較重者或其他阻礙軀體運(yùn)動(dòng)的疾患，有酒精及藥物依賴史,有過(guò)自殺自殘行為;4)近期內(nèi)服用過(guò)可能對(duì)本研究結(jié)果產(chǎn)生干擾的藥物者;5)既往明確診斷有下丘腦-垂體功能紊亂、垂體腺瘤、腎上腺腫瘤等疾病引起的內(nèi)分泌紊亂。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)

1)依從性差：患者沒(méi)有遵照醫(yī)囑，定時(shí)定量服藥;2)患者用藥過(guò)程中，癥狀沒(méi)有變化，甚至產(chǎn)生不良效果;3)觀察中自然脫落、失訪。

2 方法

2.1 治療方法

對(duì)照組：患者均予抗凝、溶栓、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療，采用依達(dá)拉奉注射液(昆明制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080495，規(guī)格為每瓶 20 mL:30 mg)20 mL，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，每日1次。燈盞花素注射液(神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z13020778，規(guī)格為每瓶5 mL:20 mg)10 mL，加入500 mL 10%葡萄糖注射液靜脈滴注，每日1次。2周為1個(gè)療程。

黛力新組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服黛力新(丹麥靈北制藥公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130126；規(guī)格：0.5 mg氟哌噻噸和10 mg美利曲辛)治療，早、中午各1次，每次1片。餐后30 min服藥，2周為1個(gè)療程。

黛力新聯(lián)合烏靈膠囊組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上早服黛力新1片，晚服烏靈膠囊3片(浙江佐力藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：219990048；規(guī)格：0.33 g/粒)治療。2周為1個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)

用問(wèn)卷調(diào)查的方式，記錄HAMD抑郁量表評(píng)分變化情況，采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評(píng)價(jià)抑郁程度,采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能，評(píng)價(jià)治療前后兩組神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評(píng)分變化情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

3 結(jié)果

3.1 治療前后3組患者NIHSS評(píng)分變化情況

治療前3組患者NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，3組NIHSS評(píng)分均下降，但差異不明顯，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 治療前后3組患者NIHSS評(píng)分變化情況的比較分)

3.2 治療前后3組患者HAMD評(píng)分變化情況

治療前3組患者HAMD評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，黛力新組和黛力新聯(lián)合烏靈膠囊組評(píng)分均下降(P<0.05)，但黛力新組和黛力新聯(lián)合烏靈膠囊組之間比較，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后HAMD評(píng)分比較分)

3.3 治療HAMD評(píng)分變化幅度比較

治療2周后3組HAMD評(píng)分變化幅度的比較，黛力新組HAMD評(píng)分降幅程度顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，黛力新聯(lián)合烏靈膠囊組HAMD評(píng)分降幅程度顯著低于對(duì)照組(P<0.01)；且黛力新聯(lián)合烏靈膠囊組HAMD評(píng)分降幅優(yōu)于黛力新組(P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 3組治療HAMD評(píng)分變化幅度比較分)

4 討論

近年來(lái)有關(guān)治療卒中后抑郁的臨床研究較多，提出了較為完善的綜合方法與治療手段，但也發(fā)現(xiàn)了許多問(wèn)題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于卒中后抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有統(tǒng)一與明確；關(guān)于卒中后抑郁的發(fā)病率的樣本統(tǒng)計(jì)量范圍較少、樣本統(tǒng)計(jì)過(guò)程缺乏客觀性。中醫(yī)關(guān)于治療卒中后抑郁療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有統(tǒng)一與明確；西藥在治療卒中后抑郁方面存在不良反應(yīng)、價(jià)格偏高以及短期治療有效后易復(fù)發(fā)；中藥治療不良反應(yīng)相對(duì)較小、治療較緩和、治療持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)與西藥形成協(xié)同互補(bǔ)，對(duì)于卒中后抑郁有積極意義，值得臨床推廣與應(yīng)用。

卒中后抑郁屬 “中風(fēng)”“郁證”范疇。有研究者認(rèn)為本病屬“中風(fēng)”之變證，是繼發(fā)于中風(fēng)病之后的“郁證”[6]?！兜は姆āち簟分杏涊d“氣血沖和，萬(wàn)病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”，認(rèn)為卒中后抑郁的病機(jī)是肝氣郁結(jié)，加之脈絡(luò)阻滯，兩者互相影響，化火生痰，使心神失養(yǎng)，進(jìn)而情緒低落，形成抑郁、焦慮[7]。黛力新是治療卒中后抑郁的新型藥物，由氟哌噻噸和美利曲辛兩種成分組成。氟哌噻噸作用靶點(diǎn)是神經(jīng)胞體突觸前膜的多巴胺受體，調(diào)節(jié)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，協(xié)調(diào)肢體運(yùn)動(dòng)能力。美利曲辛抑制神經(jīng)胞體突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，增加突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)含量維持神經(jīng)傳導(dǎo)通路穩(wěn)定。氟哌噻噸與美利曲辛在治療卒中后抑郁具有協(xié)同作用，在不良反應(yīng)方面具有拮抗作用，氟哌噻噸單獨(dú)使用產(chǎn)生錐體外系癥狀，而美利曲辛片可以對(duì)抗這種作用。鄭永麗等[8]采用黛力新治療缺血性腦卒中大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，黛力新可增加卒中后抑郁大鼠的TrkB與CREB表達(dá)，增強(qiáng)BDNF轉(zhuǎn)錄，從而有效預(yù)防卒中后抑郁的發(fā)生。烏靈膠囊治療卒中后抑郁的主要成分為烏靈參，是寄生在白蟻穴中的真菌菌核。通過(guò)現(xiàn)代制藥工程技術(shù)，將烏靈參中腺苷、多糖、氨基酸及甾醇類成分提純加工，輔以維生素與微量元素，制成中成藥烏靈膠囊。臨床實(shí)驗(yàn)證明,烏靈膠囊可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能、改善卒中造成記憶障礙，具有緩解焦慮、改善抑郁、健腦益智的功效[9]。烏靈膠囊對(duì)血腦屏障有一定調(diào)節(jié)作用，加快谷氨酸和γ-氨基丁酸通過(guò)血腦屏障的速率，同時(shí)提高谷氨酸脫羧酶活性，催化谷氨酸脫羧生成γ-GABA。γ-GABA是一種腦保護(hù)劑，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)中樞神經(jīng)細(xì)胞的功能，提高神經(jīng)元遷移速率、增殖水平、分化程度，加速中樞神經(jīng)纖維蛋白質(zhì)合成等。γ-GABA還可以增強(qiáng)大腦儲(chǔ)備能力，減少大腦能量消耗，促進(jìn)卒中患者中樞神經(jīng)功能恢復(fù)。因此烏靈膠囊治療卒中的同時(shí)兼具抗抑郁作用，特別是對(duì)卒中后抑郁可能有獨(dú)特療效，值得進(jìn)一步研究。聯(lián)合用藥提高治療卒中后抑郁的療效可能和如下因素有關(guān)：一方面烏靈膠囊在改善患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷方面更有優(yōu)勢(shì)，是維護(hù)大腦基本結(jié)構(gòu)，發(fā)揮基本功能的保障；烏靈膠囊參與下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能的多個(gè)環(huán)節(jié)，提高機(jī)體神經(jīng)免疫功能。另一方面黛力新在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)方面更有優(yōu)勢(shì)，維持神經(jīng)傳導(dǎo)通路中神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，保障了中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)功能。由此可見(jiàn)，黛力新聯(lián)合烏靈膠囊治療卒中后抑郁優(yōu)勢(shì)明顯。

綜上所述，使用黛力新聯(lián)合烏靈膠囊治療卒中后抑郁，療效確切，不良反應(yīng)少，能夠顯著改善患者抑郁癥狀，提高生活質(zhì)量，可以顯著降低HAMD評(píng)分。聯(lián)合用藥治療卒中后抑郁優(yōu)勢(shì)更加明顯，黛力新聯(lián)合烏靈膠囊組的HAMD評(píng)分降幅優(yōu)于黛力新組。