拉米呋定與乙肝疫苗預防HBcAb 陽性供肝兒童肝移植術(shù)后新發(fā)乙肝病毒感染效果的對照研究

董沖，孫超，孟醒初，陳靜，王凱，覃虹，鄭衛(wèi)萍，楊洋，韓潮，張復波，徐敏，曹順琪，高偉

（天津市第一中心醫(yī)院移植外科，天津 300192）

兒童肝移植受者應用乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）陽性供肝術(shù)后不應用預防措施存在新發(fā)乙肝（hepatitis B virus，HBV）的風險已經(jīng)得到共識［1］，通過合理的預防措施能夠降低術(shù)后新發(fā)HBV 感染的風險，從而能夠安全使用HBcAb 陽性供肝［2］。我國是乙肝高發(fā)國家，雖然HBsAg 流行率已經(jīng)由1992 年的9.75 %降至2006 年7.18 %［3］，然而不容忽視的是，目前我國HBcAb 陽性率可高達50%［4］。在目前供肝短缺的情況下，使用HBcAb 陽性供肝可以增加供肝的來源，減少兒童受者等待時間及等待期間病死率。目前的預防策略包括乙肝免疫球蛋白、核苷類似物單用或者聯(lián)合使用，使用乙肝疫苗的主動免疫來預防新發(fā)乙肝感染。在本研究中根據(jù)我院的臨床資料，比較拉米呋定單用方案與乙肝疫苗的主動免疫方案預防HBcAb 陽性供肝兒童肝移植術(shù)后新發(fā)HBV 感染的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料：自2013 年5 月— 2019 年6 月，天津市第一中心醫(yī)院有343 例接受HBcAb 陽性供肝的兒童肝移植，其中單用拉米呋定或者乙肝疫苗主動免疫方案共有251 例，其中單用拉米呋定預防共45 例（拉米呋定組），采用乙肝疫苗主動免疫方案共計206 例（乙肝疫苗組）。接受拉米呋定預防患兒僅在出生時注射一次乙肝疫苗，出生后因肝功能不全未再進行疫苗注射。乙肝疫苗組術(shù)前給予乙肝疫苗主動免疫，通過接種乙肝疫苗使受者術(shù)前HBsAb 滴度大于1 000 U/L。

1.2 回顧性統(tǒng)計分析251 例患兒的病例資料，根據(jù)預防方案進行分組，分析兩組患者的供受者臨床特征、手術(shù)情況，供者/受者肝移植術(shù)前術(shù)后HBV 血清學標記物，以及兩組新發(fā)HBV 感染情況等。所有供者及受者肝移植術(shù)前均無HBV 感染的證據(jù)，即血清學中乙肝表面抗原、乙肝HBV DNA陰性。

1.3 免疫抑制方案：術(shù)中應用甲潑尼龍琥珀酸鈉10 mg/kg 靜脈注射，術(shù)中及術(shù)后第4 天靜脈應用巴利昔單抗。術(shù)后前6 個月免疫移植方案為他克莫司聯(lián)合激素，術(shù)后6 個月內(nèi)激素逐漸減量直至停止，此后單用他克莫司抗排斥治療。

1.4 肝移植術(shù)后新發(fā)乙肝的診斷標準 ：① 血清HBsAg 陽性 ；② 血清 HBV DNA 陽性 ； ③ 肝組織HBsAg 陽性或乙肝核心抗原（HBcAg）陽性； ④ 肝組織 HBV DNA 陽性。

1.5 統(tǒng)計學方法：統(tǒng)計軟件使用SPSS（25.0）軟件包，對符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（±s）表示。數(shù)值變量用t 檢驗，發(fā)生率用卡方檢驗計算兩組間的統(tǒng)計學差異。組之間連續(xù)數(shù)值的比較用ANOVA，分類變量的比較用卡方檢驗兩兩比較。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

1.6 倫理學：本研究符合醫(yī)學倫理學標準，得到醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：2019N174KY）。

2 結(jié) 果

2.1 一 般 資 料 ：自 2013 年 5 月— 2019 年 6 月，天津市第一中心醫(yī)院肝移植科共實施接受HBcAb陽性供肝兒童肝移植343 例，其中13 例患兒因圍術(shù)期死亡而予以排除，在330 例患者中，其中單用拉米呋定或者乙肝疫苗主動免疫方案共有251 例，包括男性患兒114 例，女性患兒138 例，中位年齡為7.8 個月，中位身高65.0 cm，中位體重7.0 kg，肝移植術(shù)前PELD 評分平均為12。中位隨訪時間為 32 個月（23.8 ～ 44.6 個月）。

2.2 受者分組：根據(jù)預防新發(fā)乙肝的方案分為單用拉米呋定預防共45 例（拉米呋定組），采用乙肝疫苗主動免疫方案共計206 例。其中，兩組在供者的性別，供肝類型，供肝重量、乙肝標記物以及受者的年齡、性別、身高、體重、術(shù)前的肝功能、凝血功能以及PELD 評分方面無顯著差別，詳見表1。

2.3 兩組兒童受者新發(fā)HBV 感染情況：拉米呋定組45 例兒童受者中新發(fā)HBV 感染者5 例，發(fā)生率為11.1%（5/45）。其中男性患兒4 例，女性患兒1 例，其中3 例患者于術(shù)后1 年停用拉米呋定治療，肝移植術(shù)后至隨訪發(fā)現(xiàn)HBV 感染的中位時間為18 個月。乙肝疫苗組206 例兒童受者中新發(fā)HBV感染者10 例，發(fā)生率為 4.9%（10/206），其中男性患兒2 例，女性患兒8 例，其中有4 例患者術(shù)前HBsAb 未能達到1 000 U/L，術(shù)后HBsAb 值3 個月內(nèi)降至200 U/L 以下。肝移植術(shù)后至隨訪發(fā)現(xiàn)HBV感染的中位時間為10.2 個月。 兩組新發(fā)HBV 感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＝0.074）。

2.4 新發(fā)HBV 感染的治療及轉(zhuǎn)歸： 經(jīng)化驗檢查確診新發(fā)乙肝的15 例患者均接受肝組織活檢：肝功能異常者5 例，3 例肝穿刺活檢顯示急性乙型肝炎，輕度活動，2 例未見明顯異常，肝功能正常10 例肝穿刺活檢未見特異性改變。15 例患者均接受抗乙肝治療，13 例接受恩替卡韋抗乙肝病毒治療，1 例給予拉米呋定治療，1 例接受干擾素治療，接受治療15 例患者HBV-DNA 均轉(zhuǎn)為陰性，其中3 例患者出現(xiàn)HBsAg 轉(zhuǎn)陰性，15 例受者肝功能均正常。

表1 拉米呋定組與乙肝疫苗組供受者特征比較

3 討 論

隨著肝移植技術(shù)和圍術(shù)期管理水平的進步，中國大陸地區(qū)兒童肝移植迅速發(fā)展，中國肝移植注冊網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示兒童肝移植數(shù)量逐年增加，2018 年兒童肝移植已經(jīng)達到了1 053 例。兒童肝移植術(shù)后可以獲得良好的存活率，美國匹斯堡肝移植中心數(shù)據(jù)顯示20 年生存率可高達84.2%，且具有良好的生活質(zhì)量［5］。對于兒童受者來說由于尋找合適大小的供肝相對于成人受者來說更困難，因此，通過多途徑擴展供肝的來源從而使更多的兒童患者得到有效的治療已經(jīng)在移植界達到共識。使用HBcAb 陽性供肝，可以增加兒童受者供肝的來源，減少兒童受者等待時間及等待期間病死率。

預防HBcAb 陽性供肝移植術(shù)后新發(fā)HBV 感染的策略包括乙肝免疫球蛋白、核苷類似物單用或者聯(lián)合使用，術(shù)前使用乙肝疫苗或者術(shù)后應用乙肝疫苗的主動免疫來預防新發(fā)HBV 感染。Vizzini 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，HBcAb 陽性供肝能夠安全應用于HBsAg 陰性受者，長期單一采用拉米夫定治療能夠有效預防HBV 再次感染。近年來隨著核苷類似物藥物的研究，包括恩替卡韋，替諾福韋被用來進行預防新發(fā)HBV 感染，并且取得了良好的效果［7］。在這些研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后HBsAb 陽性的受者在中斷核苷類似物的使用后仍有可能出現(xiàn)新發(fā)感染。在本研究中單用拉米呋定的患者術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)乙肝感染的比例高達11.1%，分析其原因主要在于3 例患者術(shù)后1 年自行停用了藥物治療，應用拉米呋定的預防方案需要長期的使用藥物治療。

乙肝疫苗的主動免疫預防方案具有安全、經(jīng)濟的特點。Su 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，兒童受體術(shù)前應用乙肝疫苗使受體HBsAb 滴度＞200 U/L 能夠預防肝移植術(shù)后新發(fā)HBV 感染。同時，研究發(fā)現(xiàn)，肝移植受體術(shù)前應用乙肝疫苗進行主動免疫使受體HBsAb 滴度達到1 000 U/L 以上，能夠成功預防新發(fā)乙肝感染，而且不需要使用核苷類似物［9］。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前HBsAb 滴度達到1 000 U/L 可以降低術(shù)后新發(fā)HBV 感染的風險。但是，仍然有一部分應用疫苗后有反應的患者術(shù)后出現(xiàn)了新發(fā)乙肝。術(shù)前主動疫苗不能完全預防新發(fā)乙肝是因為術(shù)后早期并不能夠完全保證合適的HBsAb 滴度［10］。這個發(fā)現(xiàn)和我們的研究一致，我們術(shù)后新發(fā)乙肝的患者均是術(shù)后早期HBsAb 滴度下降過快的。

總的來說，應用HBcAb 陽性供肝需要給予合適的預防方案來避免術(shù)后新發(fā)乙肝的發(fā)生，單純應用拉米呋定的方案其缺點在于需要長期的使用，中斷使用可能出現(xiàn)新發(fā)乙肝的感染，應用乙肝疫苗的主動免疫方案能夠降低術(shù)后新發(fā)乙肝的風險，但是仍存在部分患者對于乙肝疫苗反應欠佳及因為病情嚴重而不能達到預定目前的情況，尚需要綜合患者病情采用聯(lián)合的方案來預防新發(fā)乙肝的發(fā)生，從而更近一步地改善兒童肝移植的效果。