腎移植術(shù)后感染性心內(nèi)膜炎診治1 例

程麗穎，王鎖剛（.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450064；.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外與腎移植科，河南 鄭州 450003）

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis， IE）通常是由病原菌通過血液黏附在異常或者受損的心內(nèi)膜及心臟瓣膜處引起，其特征性病理損害形式是瓣膜處形成贅生物，進(jìn)而引起菌血癥，或者贅生物脫落形成栓塞的一種感染性疾病。近年來，IE 的發(fā)病率仍居高不下，總病死率約為24%，年病死率高達(dá)30%［1-3］。對于慢性腎功能不全5 期的患者來說，腎移植不僅可以優(yōu)化生活品質(zhì)，而且可增加長期存活率。但是，由于接受腎移植的患者在術(shù)中大量及術(shù)后長時間使用免疫抑制藥物，機(jī)體免疫力相對不高，易導(dǎo)致感染。近些年，關(guān)于腎移植后感染性心內(nèi)膜炎的病例報道相對不多，本團(tuán)隊(duì)報道1 例腎移植術(shù)后發(fā)生IE 的患者，經(jīng)調(diào)整免疫抑制劑用量，控制感染，保護(hù)移植腎功能，心臟瓣膜置換術(shù)等系列治療后好轉(zhuǎn)出院。通過總結(jié)本例腎移植術(shù)后IE 患者的診療經(jīng)過，探討相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料與治療方法

1.1 臨床資料：患者男，22 歲，因“腎移植術(shù)后3 年，反復(fù)發(fā)熱1 年余”入院。3 年前于我院行“同種異體腎移植術(shù)”，術(shù)中及術(shù)后抗感染治療，無發(fā)熱。移植后予嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素A 聯(lián)合激素長期免疫調(diào)節(jié)治療。1 年前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38 ℃，偶有胸悶，自行口服頭孢克肟、阿莫西林等藥物后有所緩解，但仍反復(fù)發(fā)熱，體溫在37 ～38 ℃之間浮動。為求系統(tǒng)治療，遂來我院腎移植科就診，生化指標(biāo)提示白細(xì)胞14.7×109/L，血紅蛋白85 g/L，C 反應(yīng)蛋白 21.21 mg/L，尿素氮 13.59 mmol/L，血肌酐 210 μmol/L，PCT：1.25 ng/ml，CO2：18.6 mmol/L，T 細(xì)胞亞群：CD4/CD8：0.53，CD3（+）：682，余無明顯異常。心電圖示：① 左心室高電壓；② T 波高尖。超聲心動圖（Echo）提示：① 右房、左心增大；② 主動脈右冠瓣高回聲光團(tuán)（考慮贅生物）；③ 主動脈瓣大量反流；④ 三尖瓣少量反流。3 次血培養(yǎng)示革蘭氏陽性菌/淺綠氣球菌及鏈球菌，考慮診斷：① 異體腎移植狀態(tài)；② 感染性心內(nèi)膜炎［4］；③ 腎性貧血，先后靜脈應(yīng)用利奈唑胺及美羅培南6 周，體溫恢復(fù)正常、血培養(yǎng)3 次均提示陰性后出院。出院后1 個月，再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達(dá)38.2℃，伴夜間陣發(fā)性呼吸困難、大汗、端坐呼吸，由急診收入我院腎移植科。既往史：5 年前開始維持性血液透析治療，多次靜脈導(dǎo)管置入史。入院時查體：體溫39.5℃，呼吸21 次/min，心率78 次/min，血壓140/90 mmHg（1 mmHg ＝ 0.133 kPa），顏面及雙下肢無水腫，周身皮膚無淤點(diǎn)，雙肺未聞及干濕性啰音，主動脈瓣區(qū)可聞及舒張期高調(diào)雜音，二尖瓣收縮期聞及2/6 級吹風(fēng)樣雜音，腹平坦，肝脾無明顯腫大，雙腰曲線對稱，雙腎區(qū)無隆起、無叩擊痛，雙側(cè)輸尿管移行處無壓痛及反跳痛，右下腹可見一長約12 cm 陳舊瘢痕，移植腎未觸及明顯異常。

1.2 治療經(jīng)過：入院后完善相關(guān)檢查，在血培養(yǎng)結(jié)果出來之前予左氧氟沙星、米諾環(huán)素、血必凈及對癥支持治療，癥狀有所緩解。生化指標(biāo)提示：白細(xì)胞9.08×109/L，血紅蛋白89 g/L，C 反應(yīng)蛋白1.65 mg/L，總蛋白 60.7 g/L， 白蛋白 38.8 g/L， 尿素氮18.56 mmol/L，血肌酐 180.1 μmol/L，BNP 17.9 pg/ml，余檢驗(yàn)結(jié)果未提示顯著異常。心電圖：①T 波高尖；② 左心室高電壓。Echo 提示：① 主動脈右冠瓣強(qiáng)回聲光團(tuán)（贅生物10 mm×8 mm）；② 主動脈瓣輕度狹窄并大量反流；③ 左心及右房增大；④ 左室壁稍增厚；⑤ 二尖瓣少量反流；⑥ 三尖瓣少-中量反流；⑦ 左室舒張功能減低；⑧ 肺動脈壓增高（輕度）。心臟功能成像：① 左心室增大；② 左室射血分?jǐn)?shù)稍減低。肺部CT：雙側(cè)胸腔積液，左側(cè)較重，肺紋理增粗。血培養(yǎng)示：糞腸球菌，對亞安培南、萬古霉素、利奈唑胺三種藥物敏感。根據(jù)輔助檢查結(jié)果，診斷為：① 異體腎移植狀態(tài)；② 感染性心內(nèi)膜炎；③ 主動脈瓣輕度狹窄并大量反流伴贅生物；④ 心功能Ⅳ劑（NYHA 分級）；⑤ 胸腔積液；⑥ 中度貧血。

針對腎移植后抗排斥治療方面，由于患者目前存在發(fā)熱伴心力衰竭等癥狀，故以控制感染為主，將之前抗排斥藥物調(diào)整為他克莫司1 mg bid po，定期復(fù)查他克莫司的血藥濃度及移植腎功能，及時調(diào)整抗排斥藥物種類及藥量。

針對IE 治療方面，首先以萬古霉素、頭孢曲松聯(lián)合控制感染，處理胸腔積液，緩解呼吸困難等癥狀。該患者年紀(jì)較輕，反復(fù)發(fā)熱，抗感染效果不佳，存在夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸等心衰癥狀，但不存在影響預(yù)后的危險因素［4］。多科聯(lián)合會診后，于心胸外科行主動脈瓣置換術(shù)，術(shù)前心臟彩超見圖1。手術(shù)順利，術(shù)中切除瓣膜贅生物，培養(yǎng)出糞腸球菌，細(xì)菌耐藥同術(shù)前。依據(jù)歐洲心臟協(xié)會指南及藥劑師對腸球菌心內(nèi)膜炎的建議，予萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松抗感染治療4 周［5-7］。

表1 患者腎移植術(shù)后、主動脈瓣置換術(shù)前心臟彩超結(jié)果追蹤

治療期間，該患者仍間斷發(fā)熱，體溫仍波動在37～38℃。深入分析發(fā)熱原因：① 患者腎移植術(shù)后排斥導(dǎo)致發(fā)熱，但患者目前移植腎功能良好，無腰疼，移植腎壓痛等癥狀，故排除；② 生物瓣膜再發(fā)IE，但該患者復(fù)查血培養(yǎng)3 次，均提示陰性，且Echo 提示生物瓣膜功能良好（圖1），故排除微生物感染可能；③ 藥物熱，患者目前周身無皮疹，生化提示無嗜酸性粒細(xì)胞增高，但由于患者自發(fā)熱以來，長期使用左氧氟沙星、頭孢曲松、利奈唑胺、美羅培南、萬古霉素等多種抗菌藥物，故考慮藥物熱可能性大，予停用抗菌藥物1 周，觀察體溫變化。1周后，患者體溫未再出現(xiàn)明顯波動，支持藥物熱診斷，患者移植腎功能穩(wěn)定，遂辦理出院。后本團(tuán)隊(duì)隨訪該患者1 年余，期間移植腎功能未見明顯異常，體溫未再出現(xiàn)明顯波動，未再出現(xiàn)陣發(fā)性呼吸困難、胸悶等癥狀。

圖1 患者主動脈瓣置換術(shù)前后心臟彩超情況

2 討 論

IE 分為急性與亞急性，一般情況下，急性多由金黃色葡萄球菌感染引起，而鏈球菌或凝固酶陰性的葡萄球菌，易引起亞急性IE。目前國內(nèi)外研究均表明患者主要以不同程度的發(fā)熱、心臟雜音、貧血為臨床表現(xiàn)。發(fā)熱為IE 最常見的癥狀，幾乎所有病例均出現(xiàn)白細(xì)胞增多，其次為心臟雜音及呼吸困難［3，8-9］。Zhai 等［10］對 215 例不明原因發(fā)熱病例的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了報道，結(jié)果提示當(dāng)出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，且癥狀缺乏特異性時，應(yīng)著重考慮IE。但是由于一些患者免疫低下、致病菌毒素低、贅生物脫落后不出現(xiàn)發(fā)熱或者出現(xiàn)腦卒中、短暫性腦缺血等缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致診斷滯后。IE 的診斷滯后可能會導(dǎo)致嚴(yán)重心血管并發(fā)癥和較差的預(yù)后，是腎移植受者感染心內(nèi)膜炎死亡的主要原因。因此，盡早確診疑似的患者，對于腎移植術(shù)后感染IE 患者的治療和預(yù)后是首要的挑戰(zhàn)。

Nardi 等［11］對先前報道的73 例腎移植受者中IE 的病例進(jìn)行回顧，結(jié)果提示發(fā)病人群一般年齡較輕（＜60 歲），男性發(fā)病率稍高，且先前多不存在結(jié)構(gòu)性心臟異常。年齡較輕的原因可能是侵入性操作導(dǎo)致菌血癥增加或者診療技術(shù)的提升等。對于腎移植受者來說，當(dāng)出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、心臟雜音或者貧血等，即使不存在心臟的結(jié)構(gòu)性病變，但由于其可能伴隨靜脈導(dǎo)管置入、血液透析及免疫抑制劑的應(yīng)用這些IE 的危險因素，也應(yīng)考慮IE 的可能性［12］。

本例患者，男，22 歲，因間斷發(fā)熱1 年余入院，腎臟移植術(shù)前及術(shù)后未發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜病變，但首次因發(fā)熱入院時（腎移植術(shù)后1 年余），心臟彩超示：主動脈瓣右冠瓣高回聲團(tuán)（考慮贅生物，表1）?；仡櫥颊卟∈?，其在腎移植術(shù)前存在多次靜脈導(dǎo)管置入及2 ～ 3 年血液透析治療，且移植術(shù)中存在較長時間侵入性操作，術(shù)后又長期使用多種免疫抑制劑，以上病史均提示該患者為IE 高危人群。本團(tuán)隊(duì)以患者臨床癥狀、輔助檢查結(jié)果、致病菌及發(fā)病病程等為依據(jù)，通過心內(nèi)科會診后，考慮診斷為亞急性IE。考慮患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱1 年多，熱勢較低，自行口服抗菌藥物可緩解的原因?yàn)椋耗I移植術(shù)后，多種免疫抑制藥物被聯(lián)合應(yīng)用，抑制機(jī)體對異體腎的排斥，致使移植受者的免疫力不高，易被感染，且由于免疫抑制，在致病菌侵襲機(jī)體的過程中，出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)可能與常人相比較弱，并不典型，故而當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因長期發(fā)熱時，即使沒有特異性的臨床癥狀及明確的實(shí)驗(yàn)室和影像提示，也應(yīng)高度警惕IE，盡早行血培養(yǎng)、心臟彩超、FDG-PET / CT等檢查，為診斷IE 提供依據(jù)［13-15］。

當(dāng)今習(xí)見的三大IE 病原體分別為葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌［16］。抗菌藥物是治療IE 的基礎(chǔ)診療方案，根據(jù)致病菌的不同，對患者選擇單一或者多種敏感抗菌聯(lián)合藥物行4 ～ 6 周抗感染治療。疑似患者入院后，在血培養(yǎng)和藥敏結(jié)果未知前，應(yīng)及時進(jìn)行廣譜抗菌藥物聯(lián)合治療，在已明確病原體及敏感藥物后進(jìn)行精準(zhǔn)、足療程抗感染。不過，在對腎移植后感染性心內(nèi)膜炎患者的治療過程中，不僅要及時控制感染，更要注意抗菌藥物的腎毒性，保護(hù)移植腎功能。當(dāng)出現(xiàn)經(jīng)正規(guī)抗菌藥物不能有效治療的菌血癥、栓塞、難治性心力衰竭及大量贅生物（＞10 mm）等情況時，應(yīng)結(jié)合心內(nèi)科、心胸外科意見，評估是否手術(shù)治療。手術(shù)治療可以修復(fù)或替換功能不全的瓣膜，消除感染源，改善心功能和預(yù)防栓塞。在手術(shù)治療前應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)行正規(guī)的抗感染治療可控制全身感染，降低手術(shù)風(fēng)險。IE 的手術(shù)治療主要基于大量觀察性研究［4，6，17］。對于高危患者，手術(shù)治療可以提高生存率，對低風(fēng)險手術(shù)患者，早期手術(shù)意味著較低的病死率和較好的預(yù)后［18-19］。近年來，超過一半的IE 患者選擇接受手術(shù)，其半年生存率可達(dá)80%［20］。

本例患者自入院以來，積極根據(jù)藥敏選擇抗菌藥物進(jìn)行規(guī)范治療，抗菌藥物治療有效。但停藥出院后又出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，甚至陣發(fā)性呼吸困難及端坐呼吸等心力衰竭的表現(xiàn)。患者在發(fā)病過程中，血培養(yǎng)結(jié)果并非全部陽性，且致病菌發(fā)生了改變。本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，腎移植受者在日常生活仍需長期應(yīng)用多種免疫抑制藥物，機(jī)體免疫能力較低，易被感染，易出現(xiàn)同菌種復(fù)發(fā)感染或者感染新的致病菌。而且較常人而言，移植受者平日自行口服抗菌藥物的概率較大，故而在因發(fā)熱剛?cè)朐簳r，會出現(xiàn)血培養(yǎng)提示陰性，在后期培養(yǎng)中顯示陽性的結(jié)果。在腎移植術(shù)后感染性心內(nèi)膜炎患者的診療過程中，不僅要緊盯感染指標(biāo)是否恢復(fù)，更要兼顧患者移植腎的功能，避免應(yīng)用腎毒性較大的抗感染藥物。本例患者目前血肌酐180 μmol/L，較腎移植術(shù)后出現(xiàn)明顯升高，考慮與自身感染及某些藥物的腎毒性有關(guān)。鑒于患者目前較年輕（＜65 歲），贅生物集中在主動脈瓣，腎衰竭原因非糖尿病，終末期腎病持續(xù)時間較短（2 年），不存在心臟手術(shù)危險因素［4］，在與心內(nèi)科、心臟外科討論后，予心臟瓣膜置換術(shù)治療，術(shù)后積極抗感染及支持治療4 周，各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)并穩(wěn)定后，準(zhǔn)予出院，隨訪1 年余，基本狀況可。

3 小 結(jié)

盡管腎移植后感染心內(nèi)膜炎的報道相對罕見，但對于腎臟移植受者來說，由于其可能存在靜脈導(dǎo)管置入、血液透析及免疫抑制劑的長期應(yīng)用這些IE的高危因素，當(dāng)出現(xiàn)不明原因、不典型的發(fā)熱、心臟雜音或者貧血等癥狀時，還是應(yīng)警惕腎移植術(shù)后感染性心內(nèi)膜炎，及時追蹤血培養(yǎng)、心臟彩超等結(jié)果。明確診斷后，結(jié)合患者的個體特征、病原體類型給予合適的治療方案，注意保護(hù)移植腎功能的同時，糾正心力衰竭等，避免IE 的嚴(yán)重并發(fā)癥，改善預(yù)后。