肝移植治療成人戊型病毒性肝炎的臨床現狀

田軒，宋紅麗（.南開大學醫(yī)學院臨床學院，3009 天津；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植科，天津市器官移植重點實驗室，中國醫(yī)學科學院移植醫(yī)學重點實驗室，國家衛(wèi)生健康委員會危重病急救醫(yī)學重點實驗室，3009 天津 ）

戊型病毒性肝炎（viral hepatitis E，HE）作為一種新型的腸道傳播的病毒性肝炎于20 世紀80 年代被首次發(fā)現［1］，是急性病毒性肝炎的主要類型之一。目前認識到的戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）具有7 種不同基因型，1 型和2 型是經糞口傳播的人類病原菌，3 型和4 型的主要宿主是豬，在人類食用受感染豬肉時作為食源性人畜共患病播，5、6 和7 型病毒的致病性目前尚不清楚［2］。戊肝通常是一種急性、自限性疾病，然而在妊娠、2 歲以下兒童、老年人患有基礎性肝臟疾病者、血液透析等免疫功能低下者以及長期酗酒者等特殊情況下可能發(fā)展為病死率極高的肝功能衰竭。戊型肝炎引起的肝衰竭病情進展迅速、病死率高，肝移植是現階段最有效的治療方法。我國是戊肝的高度流行地區(qū)，因此，充分認識肝移植治療戊肝的各方面問題十分必要。目前，關于這方面的報道很少，結合已發(fā)表文獻，本文對肝移植治療戊肝的研究現狀做簡要綜述。

1 成人戊型病毒性肝炎簡介

1.1 流行病學：戊肝是一個世界范圍的重大公共衛(wèi)生問題，不同地區(qū)戊肝的流行病學特征呈明顯差異。在發(fā)達國家，戊肝以散發(fā)病例為主，主要病因是食用被感染的豬肉；在亞非等發(fā)展中國家，當HEV 污染水源時經糞口途徑傳播，出現爆發(fā)流行。戊肝是我國急性病毒性肝炎的重要類型，研究顯示，遼寧地區(qū)戊肝占所有急性病毒性肝炎的35. 2%［3］，而在福州市這一比例則高達 54. 88%［4］。近年來我國戊肝發(fā)病率呈明顯上升趨勢，2004 年發(fā)病率為1.27/10 萬，至2018 年上升到2.06/10 萬，增加 62.77%［5］。1 型和 2 型 HEV 感染與急慢性肝衰竭和失代償性肝病的發(fā)生有關。在HEV流行的國家，繼發(fā)于戊肝的肝功能衰竭的發(fā)病率為4% ～ 75%，中位病死率為34%［6］。因此，提高對HEV 的認識、增強防控、及時診斷和治療是一項不容忽視的工作。

1.2 臨床表現：HEV 感染通常引起急性自限性肝炎，大多數戊肝感染無臨床癥狀。有癥狀戊肝的臨床表現包括厭食、乏力、惡心和黃疸，在免疫能力強的個體中，癥狀在4 ～ 6 周內可自行消失［6］。急性戊肝與藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）在癥狀上相似，沒有進行病原學檢測的情況下，少數戊肝患者會被誤診為DILI［7-8］。因此，當面對一個可能被診斷為DILI 或不明原因的急性肝炎患者時，應考慮與少見的戊肝鑒別診斷，這是在臨床活動中需加以留意的細節(jié)之處。

在某些特殊患者群體中，HEV 感染可能導致嚴重后果。妊娠期，尤其是妊娠晚期感染HEV 可以迅速發(fā)展為以凝血功能障礙、DIC、肝性腦病為特征的急性肝衰甚至母嬰死亡［9］。另外，HEV 可持續(xù)存在于免疫功能低下的人群（實體器官移植受者、HIV 患者、接受化療的血液惡性腫瘤患者）中，引起慢性戊肝并最終導致肝纖維化和肝硬化［10］。慢性肝病史（包括乙肝、酒精肝、隱源性肝炎等）是戊肝預后不佳另一重要因素，HEV 可以使代償性慢性肝病迅速惡化，誘發(fā)急性肝衰［11］。

1.3 診斷和治療：HEV 感染可以通過檢測HEV 核酸直接診斷，也可以通過檢測HEV 抗體間接診斷。HEV 感染后經過2 ～ 6 周的潛伏期，首先發(fā)生持續(xù)約32 周的IgM 陽性反應，IgG 陽性反應則可以在較高水平維持1 年以上［12］。急性戊肝的診斷主要依賴IgM 檢測，而IgG 則可用于判斷既往感染和慢性感染。盡管檢測HEV 抗體既經濟又方便，但是目前市面上的各種酶聯免疫檢測試劑盒在準確性上差異很大［13］，難以廣泛應用。血清學檢測時HEV 和EB病毒（EB virus，EBV）、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的交叉反應性高［14］，可產生假陽性結果，導致誤診為EBV、CMV 感染。另外，在免疫抑制環(huán)境中，由于血清學反應延遲或無反應，HEV 抗體可能檢測不出?？梢?，憑血清學檢查下診斷是不可靠的，HEV-RNA 對于確診 HEV 感染十分必要［15］。然而，HEV-RNA 的可檢測時間窗很窄，發(fā)病后在血液中可持續(xù)存在約3 周，在糞便中持續(xù)約5 周［16］。發(fā)病后期很可能無法檢測到HEV-RNA。沒有哪種檢測方法是萬全的，血清學和分子生物學方法相結合能提高檢測的敏感性和特異性，盡早準確診斷HEV 感染。

大多數急性戊肝是自限性的，不需要治療，癥狀較重的戊肝以對癥治療和支持性治療為主。盡管目前還沒有獲批用于治療戊肝的藥物，但利巴韋林和長效干擾素已被證明是安全有效的抗病毒藥物［17］。當病程發(fā)展到肝衰竭時，病死率極高，此時肝移植是搶救患者生命的有效治療方法。

2 戊肝肝衰竭與肝移植治療

HEV 感染可能會發(fā)展為急性肝衰竭，特別是在免疫功能低下患者、孕婦和既往慢性肝病患者中。目前關于肝移植治療戊肝導致的肝衰的報道并不常見，對于肝移植的適應證、移植的結果、免疫抑制對HEV 感染的影響以及抗病毒治療的應用等諸多問題尚無確定結論。我們通過查閱文獻搜集了戊肝伴急性肝功能衰竭接受肝移植治療的病例（表1）。

以上12 例患者全部發(fā)展為肝衰，在接受肝移植治療后10 例存活。對高危受者的死亡風險進行準確評估，做出是否接受肝移植的決定是至關重要的。在我們統(tǒng)計的病例中，3 例使用MELD 評分標準的患者在移植后全部存活。終末期肝病模型 （model for end-stage liver disease，MELD）作為用來評估終末期肝病嚴重程度的評價系統(tǒng)，將移植生存獲益較高的患者優(yōu)先排序，在許多國家已成為器官分配策略的基礎。MELD 評分強調“病重優(yōu)先”原則，納入國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、總膽紅素水平和血清肌酐3 個指標，有效降低了等待患者的病死率［28］。但是肝移植前MELD 評分不能預測肝移植后的病死率，因為移植后的病死率不僅與移植前肝功能不全的程度有關，還與其他因素有關，如供體情況、移植團隊的經驗，以及無法預測的隨機術后并發(fā)癥等。因此，進一步完善和驗證評分模型，提高預測精度，將是下一步需要解決的問題。

妊娠期戊肝作為一種特殊類型的急性肝炎是孕婦急性病毒性肝炎最主要的類型之一，并且急性肝衰竭的發(fā)生率更高［29］。與感染其他肝炎病毒的妊娠婦女相比，戊肝的預后更差。一項回顧性研究顯示，42 例妊娠合并戊肝的患者中半數以上死亡，其中22 例分娩者中只有8 例活產［30］。對于急性肝衰竭患者，肝移植是一種有效的治療選擇，但是肝移植治療妊娠期肝功能衰竭的病例并不常見，終止妊娠和肝移植的時機一直有爭議。由于許多免疫抑制藥物對妊娠不安全，推遲胎兒分娩會干擾免疫抑制方案，文獻中的2 例患者均采用下段剖宮產術終止妊娠，并進行肝移植，術后母嬰預后均好。目前來看，盡管肝移植的適應證和時機仍有爭議，肝移植仍是一種治療妊娠合并戊肝肝衰竭的可行方法。

表1 肝移植治療戊肝文獻回顧

3 移植后新發(fā)戊肝的發(fā)病情況

據報道肝移植受者感染HEV 的患病率約為1%～ 2%［31］。食用野味、豬肉和蚌類食物與移植后的HEV 感染有關。輸血傳播也是器官移植受者感染HEV 的途徑之一［32］。我國獻血者中HEV-RNA陽性率約為0.07%［33］，而HEV-RNA 并不是獻血者的例行檢測項目，這就給輸血傳播提供了潛在可能。另外，HEV 也可經供肝傳播。Schlosser 報道了1 例接受隱匿性HEV 感染的供體肝臟后感染HEV 的病例，來自受體和供體的HEV-RNA 序列一致，表明病毒通過移植肝臟傳播［6］。不同于免疫力正常的患者，HEV 可持續(xù)存在于器官移植受者中，引起慢性肝炎。慢性HEV 感染的臨床特點往往不明顯，大多數器官移植患者在感染HEV 時沒有癥狀，很少出現黃疸，血液生化檢查異常往往也很輕微（丙氨酸轉氨酶約為300 U/L）［34］，這給診斷帶來很大困難。此外，血清學檢測也并不可靠，部分患者感染HEV后可能不發(fā)生血清轉化，抗HEV-IgG 和IgM 為陰性［35］，最終需要檢測HEV-RNA 來明確診斷。

移植受者慢性HEV 感染可迅速發(fā)展為肝硬化，連續(xù)的肝活檢顯示肝纖維化進展很快，約10%的患者最終出現肝硬化［16］，這將導致再次移植的可能。移植受者的持續(xù)HEV 感染與許多因素有關，包括免疫抑制程度、急性排斥反應發(fā)作與HEV 感染之間的間隔時間、低白細胞計數、低淋巴細胞計數，低T 細胞計數等［16］。據統(tǒng)計，移植術后HEV 自發(fā)清除率僅為30%左右，如果3 個月內血液和糞便中的HEV-RNA 未能清除，則視為持續(xù)性感染［34］。HEV 感染的初始處理應包括仔細觀察和監(jiān)測HEV-RNA 水平、血清學和肝酶。持續(xù)性感染（記錄或估計感染持續(xù)時間超過3 個月）的患者應積極治療，以實現血清學轉換（治療6 個月后血漿和糞便中HEV-RNA陰性）［36］。第一步是盡可能減少免疫抑制治療，減少免疫抑制可使約30%的患者實現病毒清除（當然，減少免疫抑制會使移植器官發(fā)生排斥反應的機會大大增加。因此，這種方法是一把雙刃劍，須慎重權衡增加排斥反應的風險和免疫抑制的潛在益處）；對于不能減少免疫抑制治療的患者和那些在減少免疫抑制后未能達到病毒清除的患者，應考慮利巴韋林抗病毒治療［36］。經抗病毒和支持治療后肝功能不能恢復的肝衰患者，肝移植則成為提高患者生存率的不可替代的治療方法。

4 總 結

在我國戊肝的感染率正在上升，因此，戊肝導致的肝衰竭有可能成為一種越來越常見的臨床情況。在所有不明原因肝炎的病例中，即使患者可能不在流行區(qū)，也應排除HEV 感染，特別是對妊娠、有肝病或免疫抑制的高風險患者應該特別加以注意。近幾十年來，隨著肝移植生存率的提高，肝移植已成為治療各種終末期肝病的成功方法，對于那些通過抗病毒和支持性治療不能阻止肝功能進一步惡化、符合移植標準的戊肝患者，肝移植是一種挽救生命的選擇。