新藥治療功能性便秘的臨床研究進(jìn)展▲

顏 帥 樂(lè)音子 王曉鵬

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院1 肛腸科，2 普外科，江蘇省蘇州市 215009，電子郵箱：plmokn74123@163.com)

【提要】 功能性便秘(FC)是一種病因繁多、病機(jī)復(fù)雜、以排便障礙為主要癥狀的消化系統(tǒng)疾病。治療FC的傳統(tǒng)藥物有緩瀉劑和促胃腸動(dòng)力類藥物，但長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)大腸黑變病、心血管毒副作用和藥物依賴性。目前研究顯示膽汁酸調(diào)節(jié)劑Elobixibat、鈉-氫交換體3抑制劑Tenapanor和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑Mizagliflozin等新藥在治療FC的臨床研究中取得較好的療效，且不良反應(yīng)較少，這些新藥的研發(fā)或可為臨床治療FC提供更多科學(xué)合理的治療方案。本文就上述幾種新藥治療FC的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)是一種常見(jiàn)的腸道紊亂疾病，臨床表現(xiàn)主要為排便頻率減少、糞質(zhì)堅(jiān)硬、排便不盡感、肛門堵塞感等[1]，是一種全球發(fā)病率較高的功能性結(jié)腸紊亂疾病[2]。盡管目前臨床常用緩瀉劑和促胃腸動(dòng)力類藥物治療FC，但緩瀉劑長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)用的不良反應(yīng)較多，尤其是刺激性緩瀉劑會(huì)損傷腸道結(jié)構(gòu)和功能，可致短暫性、劑量相關(guān)的結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致結(jié)腸黑變病的發(fā)生，加重便秘。同時(shí)，長(zhǎng)期的藥物不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)使得患者容易產(chǎn)生痛苦和壓抑心理。促胃腸動(dòng)力類藥物如5-羥色胺受體激動(dòng)劑只在較大劑量下才能產(chǎn)生療效，但其產(chǎn)生的不良反應(yīng)常超過(guò)有益作用[3]。目前臨床上尚無(wú)藥物可完全防治FC。有研究顯示，超過(guò)30%的慢傳輸型便秘(FC的一種)患者對(duì)目前防治便秘的藥物療效表示嚴(yán)重不滿[4]。近年來(lái)，膽汁酸調(diào)節(jié)劑Elobixibat、鈉-氫交換體3(Na+/H+exchanger 3，NHE3)抑制劑Tenapanor和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium/glucose cotransporter，SGLT)抑制劑Mizagliflozin等新藥在治療FC的臨床研究中取得較滿意的療效，本文就這幾種治療FC新藥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期篩選出靶點(diǎn)明確、效優(yōu)毒小的新型藥物，為臨床合理安全用藥提供參考。

1 膽汁酸調(diào)節(jié)劑

膽汁酸是膽汁中的固體鹽類物質(zhì)，負(fù)責(zé)脂肪乳化和調(diào)節(jié)結(jié)腸分泌及蠕動(dòng)。膽汁酸的肝腸循環(huán)促使95%膽汁酸在回腸末端通過(guò)頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(膽鹽輸出泵)主動(dòng)吸收[5]，另外小部分膽汁酸進(jìn)入結(jié)腸被動(dòng)吸收，最終通過(guò)門靜脈循環(huán)返回肝臟并被肝細(xì)胞攝取[6]。當(dāng)回腸膽汁酸重吸收不足時(shí)，可干擾正常膽汁酸肝腸循環(huán)，使膽汁酸被轉(zhuǎn)運(yùn)回結(jié)腸，通過(guò)結(jié)腸上皮膜結(jié)合G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體，促進(jìn)結(jié)腸分泌水和電解質(zhì)，加速結(jié)腸運(yùn)動(dòng)[7]，見(jiàn)圖1。Alemi等[8]研究證實(shí)，膽汁酸可直接調(diào)節(jié)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，膽汁酸與G蛋白耦聯(lián)膽汁酸受體結(jié)合后產(chǎn)生的5-羥色胺和降鈣素基因相關(guān)肽，可增加結(jié)腸蠕動(dòng)波。

圖1 膽汁酸的肝腸循環(huán)及合成調(diào)控

1.1 Elobixibat Elobixibat(A3309)是一種為治療慢性便秘和針對(duì)便秘為主的腸易激綜合征而開發(fā)的藥物[9]，分子式為C36H45N3O7S2，其可通過(guò)抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加膽汁酸濃度，促進(jìn)結(jié)腸分泌和收縮，從而加速結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激排便，最終達(dá)到改善患者排便情況的效果?？诜﨓lobixibat后，藥物吸收入血的量極少，而進(jìn)入血液循環(huán)的藥物血漿蛋白結(jié)合率>99%，其半衰期不到4 h[10]。Elobixibat對(duì)細(xì)胞色素P450 2C亞家族和細(xì)胞色素P450 3A亞家族活性有抑制作用，盡管它的吸收率較低，但口服一定劑量后能抑制細(xì)胞色素P450酶的激活，存在藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

一項(xiàng)單中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床Ⅰb期劑量遞增研究分析了Elobixibat治療30例慢性便秘患者的安全性和耐受性，以及結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間和代謝參數(shù)，治療劑量從0.1 mg/d逐漸升至0.3 mg/d、1.0 mg/d、3.0 mg/d、10.0 mg/d，服用周期均為14 d，結(jié)果顯示，在1.0 mg/d至10.0 mg/d各劑量組中，Elobixibat最大血藥濃度為0.76 nmol/L，其中10.0 mg/d組的便秘患者結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間加速最為明顯[11]。一項(xiàng)Ⅱb 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[12]，采用5 mg、10 mg和15 mg Elobixibat治療便秘患者，其便秘癥狀均得到明顯改善，各劑量對(duì)患者自主排便次數(shù)的影響無(wú)差異，且均能降低便秘患者的血漿低密度脂蛋白膽固醇水平，研究過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。除此之外，Ⅲ期臨床研究(NCT01833065[13]和 NCT01827592[14])觀察Elobixibat短期治療慢性便秘患者的有效性、安全性和患者的滿意度，結(jié)果顯示，基于同樣的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，Elobixibat與利那洛肽和普卡那肽的臨床效果相似(腸自主運(yùn)動(dòng)的頻率高于安慰劑組)，且便秘患者的耐受性均良好。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察Elobixibat短期治療慢性便秘患者的有效性及長(zhǎng)期治療的安全性，結(jié)果顯示，僅有不到一半的慢性便秘患者出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，且大多數(shù)患者的嚴(yán)重程度較輕[15]。Nakajima等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Elobixibat短期內(nèi)可顯著改善便秘患者自發(fā)性排便和完全自發(fā)性排便頻率、大便穩(wěn)定性和生活質(zhì)量評(píng)分，且長(zhǎng)期治療的安全性較高。今后亟須完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，以詳細(xì)評(píng)估5 mg/d和10 mg/d的Elobixibat給藥方案在緩解患者便秘癥狀、減少治療期間不良事件中的作用[17]。

1.2 鵝脫氧膽酸 鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)多用于溶解膽結(jié)石，分子式為C24H40O4。CDCA的主要作用是通過(guò)激活環(huán)磷酸腺苷通路促進(jìn)5-羥色胺分泌，從而增加腸蠕動(dòng)和腸分泌。一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，60名健康志愿者連續(xù)4 d口服CDCA 500 mg/d或1 000 mg/d，能夠顯著提高全結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)率，縮短排便間隔時(shí)間，軟化糞便使其更易排出，其療效與劑量呈正比[18]。梅奧醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究觀察CDCA治療36 例女性便秘型腸易激綜合征(constipation-irritable bowel syndrome，IBS-C)患者的療效，結(jié)果顯示，CDCA可通過(guò)加速全結(jié)腸和升結(jié)腸排空，改善排便情況，但CDCA最常見(jiàn)的不良事件為劑量相關(guān)性腹痛[19]。

1.3 NGM282 NGM282是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19的類似物，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19是動(dòng)物和人類膽汁酸合成的有效抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病和原發(fā)性膽管炎的2期臨床試驗(yàn)中，NGM282劑量的變化會(huì)引發(fā)患者腹部絞痛和腹瀉[20-21]。在一項(xiàng)為期2周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中[22]，研究者評(píng)估皮下注射NGM282(1 mg 和 6 mg)對(duì)FC患者胃和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)、糞便頻率和濃度、肝臟膽汁酸合成(空腹血清C4)、糞便脂肪、膽汁酸和臨床癥狀的影響，結(jié)果顯示NGM282可加快FC患者胃和結(jié)腸的傳輸速度，增加排便次數(shù)，使大便變得松散，排便更加順暢；與安慰劑組相比，皮下注射NGM282的FC患者的膽汁酸排泄減少，初級(jí)膽汁酸的比例增加；6 mg劑量組糞便膽汁酸排泄明顯減少。其最常見(jiàn)的不良事件是食欲增加(安慰劑組0例，1 mg組2例，6 mg組9例)、注射部位反應(yīng)(安慰劑2例，1 mg組4例，6 mg組8例)和腹瀉(1 mg組1例，6 mg組4例)，且大多數(shù)不良反應(yīng)事件程度輕微，在停藥后可自行恢復(fù)正常。雖然上述研究結(jié)果顯示，與Elobixibat相比，NGM282能減少糞便中的膽汁酸排泄，但因膽汁酸缺乏繼發(fā)的脂溢癥可能不是腸功能增加和結(jié)腸運(yùn)輸或胃排空加速的原因，今后需進(jìn)一步研究其作用機(jī)制。此外，由于該研究的樣本量(僅包括女性)較小，在評(píng)估NGM282治療FC的臨床療效時(shí)的治療持續(xù)時(shí)間較短，缺少對(duì)患者生活質(zhì)量影響的分析，因此研究結(jié)果可能側(cè)重于患者的反應(yīng)結(jié)果而不是藥效學(xué)終點(diǎn)。在今后藥物研究中，需要重視尋找最優(yōu)劑量的膽汁酸抑制劑；此外，其他膽汁酸抑制劑如SC-435、S-8921和S-09605治療FC的療效也值得進(jìn)一步研究探討。

2 NHE3抑制劑

NHE3抑制劑的作用位點(diǎn)位于腸黏膜上皮細(xì)胞頂膜的離子通道蛋白，主動(dòng)內(nèi)向轉(zhuǎn)運(yùn)Na+、Cl-等電解質(zhì)產(chǎn)生的跨上皮電解質(zhì)濃度差是驅(qū)動(dòng)結(jié)腸液體重吸收的源動(dòng)力。NHE3是一種已知的介導(dǎo)結(jié)腸Na+內(nèi)向轉(zhuǎn)運(yùn)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[23]，具有促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)外離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH值和維持細(xì)胞體積的功能[24]。NHE3的組織特異性較強(qiáng)，在小腸和近端結(jié)腸中呈高表達(dá)[25]，Na+/H+交換是結(jié)腸吸收Na+的主要模式之一[26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NHE3基因敲除小鼠小腸和結(jié)腸對(duì)Na+的吸收減少，表現(xiàn)為嚴(yán)重腹瀉[27]。

Tenapanor(AZD1722)是一種腸道NHE3的抑制劑，由Ardelyx公司研發(fā)，屬于特異性的、幾乎不吸收Na+的一類口服藥物，分子式為C50H66Cl4N8O10S2，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，可通過(guò)抑制或阻斷胃腸道NHE3轉(zhuǎn)運(yùn)而減少飲食中鈉的吸收，導(dǎo)致腸道內(nèi)Na+增加，進(jìn)而增加腸道的液體，減輕便秘癥狀[28]，且這種作用在餐前服用Tenapanor時(shí)更為明顯[29]。一項(xiàng)雙盲Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，Tenapanor可以顯著增加IBS-C患者的大便頻次并減少腹部癥狀，與安慰劑組相比，治療12周時(shí)Tenapanor 50 mg組完全自發(fā)性腸運(yùn)動(dòng)有效率、臨床總有效率和腹部癥狀(疼痛、不適、腹脹、痙攣和飽脹)緩解率均較高[30]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，口服Tenapanor 12周和26周均可顯著改善IBS-C患者的腹痛癥狀和完全自發(fā)性腸運(yùn)動(dòng)，但仍有少部分患者出現(xiàn)不同程度的腹瀉[28]。

3 SGLT1抑制劑

葡萄糖在小腸中的吸收主要依賴小腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜上鈉依賴性SGLT1，SGLT1和SGLT2是SGLT表達(dá)最強(qiáng)的亞型，從食物中攝取的葡萄糖可通過(guò)SGLT1被小腸吸收，抑制小腸SGLT1可使胃腸道殘余葡萄糖水平升高，可能引起跨細(xì)胞滲透梯度，從而促進(jìn)滲透水的保留[31]。

Mizagliflozin是一種SGLT1選擇性抑制劑，能抑制葡萄糖和水在腸道中的吸收，其作為一種抗糖尿病藥物應(yīng)用于臨床，可改善患者餐后血糖水平[32]。最新的研究表明，SGLT1選擇性抑制劑Mizagliflozin或可用于治療慢性便秘[33]。有研究顯示，腸道菌群可將降結(jié)腸中的葡萄糖發(fā)酵為短鏈脂肪酸，從而刺激結(jié)腸運(yùn)動(dòng)和液體分泌[34]。而利用SGLT1/2雙重抑制劑治療FC大鼠可產(chǎn)生短鏈脂肪酸，因此，其抑制劑Mizagliflozin在通便中起重要作用[35]。在對(duì)健康男性志愿者進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Mizagliflozin可增加志愿者的大便頻次并可軟化大便，且其作用效果呈劑量依賴性[36]。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床研究觀察不同劑量Mizagliflozin(10 mg/d、5 mg/d)和安慰劑用于治療日本FC患者(包括符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)的IBS-C患者)的療效，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，不同劑量Mizagliflozin治療1周后的自發(fā)排便次數(shù)顯著增加，且Mizagliflozin 10 mg/d組患者在治療后4周出現(xiàn)完全自發(fā)性腸運(yùn)動(dòng)的比例高于安慰劑組，但Mizagliflozin不同劑量組患者也出現(xiàn)了一定比例的腹瀉[37]。

4 小 結(jié)

目前研究顯示，膽汁酸調(diào)節(jié)劑Elobixibat、NHE3抑制劑Tenapanor和SGLT1抑制劑Mizagliflozin在治療FC的臨床研究中具有較好的療效。Mizagliflozin可改善腸動(dòng)力，提高小腸或結(jié)腸的分泌功能，且引起非胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)很低，在美國(guó)食品和藥物管理局推薦的終點(diǎn)指標(biāo)下，今后該藥在臨床上應(yīng)用的可能性較大；而Elobixibat和Tenapanor等雖能顯著改善患者的便秘癥狀，但仍有一定的不良反應(yīng)，還需進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性，如進(jìn)行活性結(jié)構(gòu)優(yōu)化等，以期為臨床治療FC患者提供更多科學(xué)合理的治療方案。