成人隱匿性自身免疫性糖尿病的臨床特點(diǎn)及其甲狀腺自身免疫特征▲

田 婷 余江毅 孫心怡 阮 園 查 敏 劉 蘇 張 舒

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇省南京市 210000，電子郵箱：tiantingha@126.com)

成人隱匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)由Toumi等[1]于1993年提出，該病的特征是糖尿病病情緩慢發(fā)展，被歸屬于免疫介導(dǎo)性1型糖尿病的亞型。2019年世界衛(wèi)生組織更新了糖尿病診斷分型，建議將LADA定義為“混合型糖尿病”的一種類型[2]。我國LADA患病率在全球處于較高水平，中國成人初診T2DM患者中LADA患者占5.9%[3]。LADA早期臨床表現(xiàn)與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)類似，同時(shí)具有與1型糖尿病相關(guān)的免疫遺傳標(biāo)記(包括胰島自身抗體和甲狀腺自身抗體)，這使得自身免疫甲狀腺疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。由于LADA的早期臨床表現(xiàn)與T2DM相似，其常被誤診為T2DM[5]。LADA的診斷主要依賴于胰島自身抗體的檢測(cè)，但目前對(duì)所有初診糖尿病患者都進(jìn)行自身抗體檢查存在一定的難度，尤其在基層醫(yī)院。本研究分析LADA患者的臨床特點(diǎn)及其甲狀腺自身免疫特征，以期有效地篩查T2DM中的LADA患者，達(dá)到早期診斷和干預(yù)的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年9月至2020年10月于江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的40例LADA患者(LADA組)的臨床資料，其中男性24例，女性16例，年齡24～75(49.82±13.99)歲，LADA的診斷符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于成人隱匿性自身免疫糖尿病(LADA)診療的共識(shí)》[6]：年齡≥18歲、胰島自身抗體陽性、診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療，同時(shí)具備上述3項(xiàng)，并排除妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病后，可診斷為LADA。另選同期住院治療的40例T2DM患者作為T2DM組，其中男性24例，女性16例，年齡25～77(49.83±14.25)歲，T2DM的診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織制訂的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)[7]，且胰島自身抗體陰性。兩組研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥；妊娠及哺乳期婦女；嚴(yán)重感染和心、腦、肝、腎疾病患者；其他嚴(yán)重自身免疫疾病患者。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 在入院后給予治療前，收集所有患者病歷資料，包括糖尿病家族史、吸煙史(吸煙定義為一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上)，測(cè)量身高、體重、血壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)=體重(kg)/身高2(m2)?？崭? h以上取肘靜脈血2.5～3 mL，采用日本Tosoh全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)；另抽取空腹8 h肘靜脈血2.5～3 mL，室溫靜置15～20 min后，3 000 r/min離心15 min分離獲得血清，采用Olympus AU2700 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、血尿酸、血肌酐、血清胱抑素C(cystatin C,CysC)。應(yīng)用雅培I2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)、空腹C肽。采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)谷氨酸脫羧酶抗體(glutamic acid decarboxylase antibody，GAD-Ab)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 LADA和T2DM患者臨床特點(diǎn)的比較 LADA患者體質(zhì)指數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、血尿酸、空腹C肽水平低于T2DM患者，TGAb陽性比例高于T2DM患者(均P<0.05)。兩組患者的吸煙史、糖尿病家族史、血壓、HbA1c、空腹血糖、HDL-C、血肌酐、CysC水平及TPO-Ab陽性比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

續(xù)表1

2.2 不同甲狀腺自身免疫特征LADA患者的臨床特征對(duì)比 甲狀腺自身抗體陽性(TPO-Ab或TGAb任一抗體陽性或2個(gè)抗體均陽性)的LADA患者的空腹C肽低于甲狀腺自身抗體陰性(TPO-Ab和TGAb均陰性)，合并2個(gè)以上胰島自身抗體比例高于甲狀腺自身抗體陰性患者(P<0.05)。見表2。

表2 不同甲狀腺自身免疫特征LADA患者的臨床特征對(duì)比

3 討 論

LADA發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，且其分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議，但比較清楚的是，LADA患者胰島功能衰退速度是T2DM患者的3倍[6]。因此，在初診糖尿病患者中早期識(shí)別和干預(yù)LADA，以改善糖脂代謝，最大限度保留殘存的胰島B細(xì)胞功能，具有重要的臨床意義。目前，還沒有相關(guān)指南來明確哪些患者應(yīng)該接受LADA篩查。胰島自身抗體是LADA的標(biāo)志物，包括GAD-Ab、胰島素自身抗體、胰島細(xì)胞抗體、蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體及鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體等，其中GAD-Ab陽性率最高[8]。在我國，聯(lián)合檢測(cè)GAD-Ab與2種以上其他胰島自身抗體，可識(shí)別90%以上的LADA患者[9]。然而，對(duì)所有新診斷的糖尿病患者進(jìn)行胰島自身抗體聯(lián)合篩查仍存在一定的困難和爭(zhēng)議，且需考慮成本效益問題。本研究結(jié)果顯示，LADA患者體質(zhì)指數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、血尿酸、空腹C肽水平低于T2DM患者，TGAb陽性比例高于T2DM患者(均P<0.05)，與相關(guān)報(bào)告相似[2,5]。對(duì)具有上述臨床特點(diǎn)的糖尿病患者進(jìn)一步行胰島自身抗體檢查，對(duì)于LADA的早期診斷和干預(yù)具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

LADA的自身免疫不僅影響胰島B細(xì)胞，同時(shí)可導(dǎo)致其他器官特異性自身抗體水平升高和自身免疫性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，最常見的是自身免疫甲狀腺疾病[3,10]，其特征是存在甲狀腺特異性的TPO-Ab和TGAb。LADA是自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征(autoimmune polyglandular syndrome，APS)的一個(gè)重要組成成分，常表現(xiàn)為伴發(fā)自身免疫甲狀腺病的APS Ⅲ型。本研究也證實(shí)，LADA患者的TGAb陽性比例高于T2DM患者(P<0.05)，說明LADA患者患甲狀腺自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于T2DM患者。因此，對(duì)于LADA患者應(yīng)常規(guī)篩查自身免疫甲狀腺疾病。此外，國內(nèi)外一些研究表明，GADA可預(yù)測(cè)甲狀腺自身免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展，GADA滴度高的LADA患者甲狀腺自身免疫疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)更高[11-13]。其原因可能是在甲狀腺組織中可檢測(cè)到谷氨酸脫羧酶活性，加工后的谷氨酸脫羧酶肽可由表達(dá)人白細(xì)胞抗原DR(human leukocyte antigen DR，HLA-DR)的甲狀腺上皮細(xì)胞提供給輔助T細(xì)胞，從而產(chǎn)生GADA[14]。然而本研究中，甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者與甲狀腺自身抗體陰性者的GADA滴度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不排除與樣本量較小有關(guān)。

本研究結(jié)果還顯示，與甲狀腺自身抗體陰性者相比，甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者空腹C肽水平更低，合并2個(gè)以上胰島自身抗體的比例更高(P<0.05)，提示甲狀腺自身抗體可作為LADA患者胰島B細(xì)胞功能的預(yù)測(cè)因子，與Reghina等[15]的研究結(jié)果相似。相關(guān)研究還表明，LADA患者接受胰島素治療的時(shí)間與甲狀腺自身抗體的存在相關(guān)，而與抗體滴度無關(guān)[15]。因此，對(duì)于甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者，臨床診療中應(yīng)注意加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，隨訪評(píng)估空腹C 肽水平，適時(shí)啟用胰島素治療。

綜上所述，與T2DM患者相比，LADA患者具有低體質(zhì)指數(shù)和低空腹C肽、血脂、血尿酸水平，以及高TGAb陽性比例的臨床特點(diǎn)，以上指標(biāo)可用于LADA的篩查；甲狀腺自身抗體陽性的LADA患者具有特定臨床表型，表現(xiàn)為更低的空腹C肽水平。