腫瘤診斷64Cu標(biāo)記藥物臨床研究進(jìn)展

趙海龍，李洪玉

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

隨著臨床醫(yī)學(xué)以及醫(yī)療設(shè)備的不斷發(fā)展和進(jìn)步，對(duì)疾病進(jìn)行早期診斷與靶向治療已日益成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。放射性藥物是核醫(yī)學(xué)應(yīng)用于精準(zhǔn)醫(yī)療以解決這些焦點(diǎn)問(wèn)題必不可少的手段之一[1]。正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography, PET)利用發(fā)射正電子的核素標(biāo)記藥物進(jìn)行顯像，可在分子水平反映病灶組織的代謝和功能狀態(tài)，具有良好的靈敏度、分辨率和安全性，廣泛應(yīng)用于腫瘤、心腦血管等疾病的診斷[1-2]。

因64Cu具有良好的核物理性質(zhì)、優(yōu)良的化學(xué)配位能力以及可通過(guò)回旋加速器獲得高比活度產(chǎn)品的特點(diǎn)，使其在PET顯像的應(yīng)用方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)，已逐漸成為研究熱點(diǎn)之一[3-6]。目前有30多項(xiàng)關(guān)于64Cu標(biāo)記藥物的臨床研究正在開(kāi)展，主要集中在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、乏氧、前列腺癌等疾病的診斷方面，表現(xiàn)出良好顯像效果以及安全性。其中RadioMedix Inc公司主導(dǎo)進(jìn)行的64Cu-DOTATATE已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有望成為第一個(gè)獲批上市的64Cu標(biāo)記藥物。本文針對(duì)近十年來(lái)64Cu標(biāo)記藥物所開(kāi)展的臨床研究進(jìn)行總結(jié)，希望能為今后64Cu標(biāo)記藥物的研發(fā)提供參考及思路。

1 64Cu的性質(zhì)

64Cu核素具有獨(dú)特的衰變性質(zhì)(β+、β-、電子俘獲)，使其不僅能用于PET顯像，還可能用于治療。此外，其同位素67Cu(T1/2= 62.0 h，β-衰變)是性質(zhì)優(yōu)良的治療用核素[7-8]，可將64Cu/67Cu二者配對(duì)形成診療一體化核素對(duì)。

1.1 64Cu的衰變特性

64Cu為新型醫(yī)用正電子核素，半衰期為12.7 h，通過(guò)俘獲(43.6%)、β-(0.579 MeV，39%)和β+(0.653 MeV，17.4%)方式衰變[4]。68Ga(T1/2= 68 min)，89Zr(T1/2= 78.41 h)和64Cu(T1/2= 12.7 h)是目前在PET顯像藥物方面研究及應(yīng)用較多的放射性金屬核素[6, 9]。68Ga的半衰期較短，一般適用于體內(nèi)生物半衰期較短的小分子、多肽等前體的標(biāo)記；89Zr的半衰期較長(zhǎng)，適用于體內(nèi)生物半衰期較長(zhǎng)的抗體、蛋白質(zhì)等生物分子的標(biāo)記；而64Cu的半衰期較為適宜，應(yīng)用面廣，可用于標(biāo)記小分子、多肽、抗體、蛋白質(zhì)和納米顆粒等。64Cu等正電子核素的衰變特性見(jiàn)表1。

64Cu發(fā)射低能正電子，端點(diǎn)能量為0.653 MeV，與18F的最大正電子能量(0.634 MeV)相近；由于PET掃描圖像的分辨率取決于核素的正電子能量以及由此導(dǎo)致的組織穿透范圍(直到電子湮滅)，因此64Cu所得PET圖像的分辨率幾乎可與18F的圖像相媲美[5-6]。64Cu的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于其具有適宜的半衰期，有效顯像時(shí)間遠(yuǎn)高于68Ga，另外較長(zhǎng)的半衰期也便于64Cu核素及其標(biāo)記藥物運(yùn)輸至距離較遠(yuǎn)的醫(yī)療單位，更適合于中心核藥房的藥物批量化制備及發(fā)運(yùn)。

1.2 64Cu的制備

64Cu核素主要通過(guò)兩種方式獲得：1) 利用反應(yīng)堆主要經(jīng)63Cu(n，γ)64Cu或64Zn(n，p)64Cu反應(yīng)得到；2) 利用加速器，主要以鎳為靶材經(jīng)64Ni(p，n)64Cu或64Ni(d，2n)64Cu反應(yīng)得到；或以鋅為靶材經(jīng)64Zn(d，2p)64Cu，66Zn(d，α)64Cu或68Zn(p，αn)64Cu反應(yīng)得到[10]。使用核反應(yīng)堆制備64Cu，得到的核素比活度低、載體量大，不適用于抗體、多肽等生物分子的標(biāo)記。天然豐度的鋅靶材價(jià)廉易得，以此為靶材料，以氘核為入射粒子，用加速器來(lái)制備64Cu的方法也頗具吸引力，但使用鋅靶材，易導(dǎo)致其他核素雜質(zhì)(61Cu、66, 67Ga、65, 69mZn)的產(chǎn)生[10-11]。相比較而言，以64Ni為靶材，通過(guò)64Ni(p，n)64Cu反應(yīng)制備64Cu更具優(yōu)勢(shì)。盡管64Ni靶材相對(duì)昂貴，但可通過(guò)AG1-X8陰離子交換柱對(duì)其進(jìn)行回收，回收率可達(dá)90%以上，高效的回收方法可提高64Ni的利用率并顯著降低64Cu的生產(chǎn)成本。目前，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院配備有固體靶系統(tǒng)的醫(yī)用回旋加速器，具有生產(chǎn)64Cu的能力。通過(guò)小型醫(yī)用回旋加速器利用64Ni(p，n)64Cu反應(yīng)可獲得無(wú)載體的64Cu，利于其在醫(yī)院內(nèi)的應(yīng)用及推廣[3,10]。

表1 常用PET/CT顯像核素的衰變特性

1.3 64Cu的配體

64Cu具有良好的配位能力，可以與多種配體結(jié)合并通過(guò)這些配體連接到所需的靶向分子上[12]。64Cu常見(jiàn)配體結(jié)構(gòu)示于圖1。配體與64Cu的快速絡(luò)合對(duì)64Cu配合物的制備至關(guān)重要，而64Cu配合物的穩(wěn)定性是影響64Cu標(biāo)記藥物藥效、靶向性的重要因素。64Cu配合物在體內(nèi)的穩(wěn)定性不僅取決于熱力學(xué)穩(wěn)定性，更依賴于動(dòng)力學(xué)惰性[13]。為獲得64Cu標(biāo)記藥物在體內(nèi)的良好藥效，滿足64Cu核素標(biāo)記不同類型分子的要求，研究人員已篩選出一系列配體，包括縮氨基硫脲類，例如：(1Z，1′Z)-N′，N″″-((2E，3E)-丁烷-2,3-二亞甲基)雙(N-甲基氨基甲酰肼基硫酸)((1Z,1′Z)-N′,N′′′′-((2E,3E)-butane-2,3-diylidene) bis (N-methylcarbamohydrazonothioic acid)，ATSM)；多氮雜環(huán)類配體，例如：1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA)、1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-1，4，8，8，11-四乙酸(1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane-1, 4, 8, 11-tetraacetic acid，TETA)、1,4,7-三氮壬烷-1,4,7-三乙酸(1，4, 7-triazacyclononane-N,N′,N′,riazacyclo，NOTA)、2-(4,7-雙(羧甲基)-1,4,7-三唑烷-1-基)戊二酸(2-(4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl)pentanedioic acid，NODAGA)；橫橋類配體，例如：2,2′-(1,4,7,10-四氮雜雙環(huán)[5.5.2]十四烷-4,10-二基)二乙酸(2,2′-(1,4,7,10-tetraazabicyclo [5.5.2]tetradecane-4,10-diyl)diacetic acid，CB-DO2A)、2,2′-(1,4,8,11-四氮雜雙環(huán)[6.6.2]十六烷-4,11-二基)二乙酸(2,2′-(1,4,8,11-tetraazabicyclo[6.6.2]hexadecane-4,11-diyl)diacetic acid，CB-TE2A)；以及籠式結(jié)構(gòu)配體，例如3,6,10,13,16,19-六氮雜雙環(huán)[6.6.6]二十烷-1,8-二胺(3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6] icosane-1,8-diamine，DIAMSAR)、5-((8-甲基-3,6,10,13,16,19-六氮雜雙環(huán)[6.6.6] icosan-1-yl)氨基)-5-氧戊酸(5-((8-methyl-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosan-1-yl)amino)-5-oxopentanoic acid，MeCoSar)，Cu2+配合物的部分穩(wěn)定常數(shù)及動(dòng)力學(xué)惰性數(shù)據(jù)見(jiàn)表2[13]。

圖1 用于64Cu標(biāo)記的常見(jiàn)配體結(jié)構(gòu)

表2 Cu2+配合物的穩(wěn)定常數(shù)及動(dòng)力學(xué)惰性數(shù)據(jù)

2) 動(dòng)力學(xué)惰性通常是測(cè)定配合物在酸溶液中降解的時(shí)間，酸的濃度越高、溫度越高、時(shí)間越長(zhǎng)表明配合物的動(dòng)力學(xué)惰性越好。

2 64Cu標(biāo)記藥物在腫瘤診斷中的應(yīng)用

2.1 在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的應(yīng)用

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、垂體瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤等)和一些神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤(神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腦膜瘤等)的細(xì)胞上常有生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)的過(guò)度表達(dá)。生長(zhǎng)抑素(SST)類似物能夠特異性地靶向SSTR過(guò)度表達(dá)的腫瘤[14-15]細(xì)胞，這一特性可被用于診斷和治療。近年來(lái)，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)三種基于SST八肽類似物的藥物(68Ga-DOTATATE、177Lu-DOTATATE及68Ga-DOTATOC)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療，64Cu標(biāo)記SST類似物藥物在NEN中的應(yīng)用也成為熱點(diǎn)之一。64Cu標(biāo)記藥物分子結(jié)構(gòu)示于圖2。

(1)64Cu-DOTATATE

2012年P(guān)feifer等[16]首次報(bào)道了64Cu-DOTATATE在人體中的研究結(jié)果。以111In-DTPA-octreotide的SPECT/CT為對(duì)照，在14例患者中進(jìn)行了比對(duì)研究。結(jié)果顯示64Cu-DOTATATE的PET/CT圖像分辨率更高，病灶檢出率更高，能夠?qū)颊哌M(jìn)行更準(zhǔn)確的分期。與111In-DTPA-octreotide標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量(207 MBq)所產(chǎn)生的輻射劑量12 mSv相比，給予64Cu-DOTATATE(200 MBq)的輻射劑量為6.3 mSv，患者所受到的輻射劑量更低，安全性更高。

2015年P(guān)feifer等[17]在112例患者中進(jìn)一步對(duì)64Cu-DOTATATE與111In-DTPA-octreotide進(jìn)行了比較，結(jié)果再次證實(shí)64Cu-DOTATATE具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確性(64Cu-DOTATATE與111In-DTPA-octreotide的靈敏度分別為97%和87%；準(zhǔn)確性分別為97%和88%)。64Cu-DOTATATE檢測(cè)到的病灶數(shù)是111In-DTPA-octreotide的兩倍。此外，在40例患者中，通過(guò)64Cu-DOTATATE檢測(cè)出了111In-DTPA-octreotide未檢測(cè)到的病灶。這主要是由于PET顯像的靈敏度及空間分辨率優(yōu)于SPECT顯像。

2017年Johnbeck等[18]報(bào)道了在59例NEN患者使用64Cu-DOTATATE與68Ga-DOTATOC進(jìn)行PET/CT顯像頭對(duì)頭的研究。結(jié)果顯示64Cu-DOTATATE與68Ga-DOTATOC的敏感性相似，但64Cu-DOTATATE具有更高的病灶檢出率。此外，與68Ga相比，64Cu-DOTATATE在臨床使用過(guò)程中具有更長(zhǎng)的掃描時(shí)間窗口，不少于3 h，這非常有利于臨床應(yīng)用。

Carlsen等[19]對(duì)128例NEN患者進(jìn)行64Cu-DOTATATE的PET/CT顯像，并隨后開(kāi)展隨訪。結(jié)果顯示64Cu-DOTATATE能夠較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

(2)64Cu-SARTATE

2014年P(guān)aterson等[20]報(bào)道了一種新型籠式結(jié)構(gòu)雙功能配體(MeCoSar，見(jiàn)圖1)，該配體可將64Cu包裹在“籠”中，形成非常穩(wěn)定的配合物。64Cu能夠在溫和條件下與SARTATE反應(yīng)獲得64Cu-SARTATE。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：2 h時(shí)，64Cu-DOTATATE與64Cu-SARTATE在生長(zhǎng)抑素受體亞型2(SSTR2)陽(yáng)性腫瘤中均顯示出較高攝??；24 h時(shí)，64Cu-DOTATATE在腫瘤中的攝取顯著降低，而64Cu-SARTATE的腫瘤攝取始終保持在較高水平，且在肝臟、肺等非靶器官中的攝取大幅降低，表現(xiàn)出更為優(yōu)良的靶與非靶比值。

2019年Hicks等[21]報(bào)道了以68Ga-DOT-ATATE為對(duì)照，64Cu-SARTATE在人體中的安全性以及對(duì)NEN診斷能力的研究。結(jié)果顯示患者對(duì)64Cu-SARTATE的耐受性良好，10例患者中僅3例患者發(fā)生了與輸液有關(guān)而與藥物不直接相關(guān)的輕度不良事件。病灶部位顯示出對(duì)64Cu-SARTATE的高攝取。給藥4 h后64Cu-SARTATE的顯像效果優(yōu)于68Ga-DOTATATE給藥1 h后的圖像或與其相當(dāng)。尤其對(duì)肝臟中轉(zhuǎn)移灶的顯像，64Cu-SARTATE比68Ga-DOTATATE更具優(yōu)勢(shì)，隨著藥物在體內(nèi)的不斷清除，64Cu-SARTATE在肝臟中病灶與正常組織的攝取比值不斷增加，24 h時(shí)，病灶部位與肝臟正常組織的攝取比值達(dá)到峰值，可使肝轉(zhuǎn)移灶清晰顯影，獲得的圖像優(yōu)于68Ga-DOTATATE給藥后1 h的圖像，而68Ga-DOTATATE受限于68Ga的短半衰期，不能進(jìn)行24 h的顯像。

圖2 可用于64Cu標(biāo)記的藥物分子結(jié)構(gòu)

64Cu-SARTATE表現(xiàn)出良好的安全性及出色的顯像特性，且與68Ga-DOTATATE相比更具優(yōu)勢(shì)。而且給藥24 h后，仍保持較高的腫瘤攝取值以及靶與非靶比(1 h，68Ga-DOTATATE，攝取值SUV為23.61，腫瘤/肝臟比值為3.92；64Cu-SARTATE，1 h時(shí)，攝取值SUV為33.32，腫瘤/肝臟比值為5.45，24 h時(shí)，攝取值SUV為33.3，腫瘤/肝臟比值為16.69)，使其還可應(yīng)用于放射性治療藥物(例如67Cu-SARTATE)前瞻性劑量測(cè)定。

目前Clarity制藥公司進(jìn)行的64Cu/67Cu-SARTATE用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤及腦膜瘤診斷和治療的研究處于Ⅰ/Ⅱ期臨床[22]，并都已被美國(guó)FDA授予“孤兒藥”資格[23-24]。

2.2 在腫瘤乏氧顯像中的應(yīng)用

由于腫瘤細(xì)胞在乏氧環(huán)境下對(duì)放射性的耐受性增強(qiáng)，確定實(shí)體瘤的乏氧程度對(duì)于監(jiān)測(cè)腫瘤對(duì)放療的響應(yīng)具有重要意義。此外，腫瘤乏氧也與化療耐藥性和腫瘤侵襲性增加有關(guān)，腫瘤乏氧程度高時(shí)，表現(xiàn)為較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率[25]。PET顯像技術(shù)與在有氧或無(wú)氧條件下發(fā)生化學(xué)變化的放射性標(biāo)記分子相結(jié)合，已開(kāi)發(fā)出許多有前景的分子探針[3,26]。其中銅同位素(60Cu、62Cu、64Cu)標(biāo)記的二硫代縮氨基脲(ATSM)在一些小規(guī)模臨床研究中已被證明可預(yù)測(cè)放療的效果[27]。64Cu-ATSM與其同位素標(biāo)記的乏氧示蹤劑(60Cu-ATSM及62Cu-ATSM)相比，優(yōu)勢(shì)之一是提供了高的腫瘤/背景信號(hào)，利于對(duì)病灶的勾畫。

2014年Grassi等[28]評(píng)估了64Cu-ATSM對(duì)Ⅲ-Ⅳ期頭頸部癌患者預(yù)后的顯像效果，結(jié)果顯示，在給藥后早期(1 h)和晚期(16 h)，64Cu-ATSM均有較高腫瘤攝取，在預(yù)測(cè)放化療反應(yīng)方面表現(xiàn)出良好的敏感性，但特異性較低。此外64Cu-ATSM在腫瘤體積勾畫方面與18F-FDG的結(jié)果相似。Lopci等[29]為進(jìn)一步評(píng)估64Cu-ATSM對(duì)實(shí)體瘤患者預(yù)后的價(jià)值，對(duì)18例患者在治療前進(jìn)行PET/CT顯像，結(jié)果顯示患者在腫瘤病變部位對(duì)64Cu-ATSM表現(xiàn)出中度到高度的攝取，通過(guò)其他檢測(cè)方式確定疾病分期以及后期隨訪進(jìn)一步證實(shí)64Cu-ATSM能夠很好的預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展情況。

研究證實(shí)64Cu-ATSM可以用于預(yù)測(cè)患者放化療的預(yù)后，64Cu-ATSM對(duì)直腸癌和宮頸癌的研究處于Ⅱ期臨床階段[30-31]。盡管64Cu標(biāo)記藥物在腫瘤乏氧顯像中的研究起步較早，但進(jìn)展一直較為緩慢，這可能是由于該類藥物主要對(duì)晚期腫瘤顯像效果較好，但對(duì)腫瘤早期發(fā)現(xiàn)的作用有限；此外在腫瘤顯像方面，該類藥物與18F-FDG顯像相比優(yōu)勢(shì)并不突出。

2.3 在前列腺癌中的應(yīng)用

前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種細(xì)胞膜中的糖蛋白，在正常組織中表達(dá)受到限制，而在前列腺癌(PCa)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)[32-33]，由于這種表達(dá)的特異性，PSMA受到越來(lái)越多的關(guān)注，包括PSMA-617在內(nèi)的多個(gè)藥物分子(例如PSMA-11、PSMA-1007等)被研究用于靶向PSMA的PCa診斷與治療。通過(guò)68Ga-PSMA-617能夠有效的檢測(cè)病變，目前廣泛用于PCa的診斷。但由于68Ga的能量較高(0.822 MeV)，其圖像分辨率相對(duì)較差，68Ga-PSMA-617在檢測(cè)小病灶和直徑<6 mm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶方面準(zhǔn)確性有限[34]，相比而言，64Cu核素及標(biāo)記藥物在PCa診療方面也具有應(yīng)用潛質(zhì)。

(1)64Cu-PSMA-617

2016年Grubmuller等[35]首次報(bào)道了64Cu-PSMA-617在PCa患者中的PET/CT顯像結(jié)果。結(jié)果顯示前列腺原發(fā)疾病或復(fù)發(fā)性疾病病灶中顯示出對(duì)64Cu-PSMA-617的濃集，給藥后1 h就可檢測(cè)出PCa可疑病變，并且具有良好的對(duì)比度，即使在前列腺特異性抗原(PSA)水平較低的患者中也具有很高的檢出率。29例患者在注射64Cu-PSMA-617后均無(wú)不良反應(yīng)報(bào)道，劑量學(xué)評(píng)估結(jié)果顯示，唾液腺、腎臟和肝臟的放射性攝取值最高，人體全身有效劑量為0.014 mGy/MBq，低于使用18F-FDG的有效劑量。

2017年Cantiello等[36]評(píng)估了64Cu-PSMA-617在中高危PCa患者中原發(fā)淋巴結(jié)(LN)分期診斷的準(zhǔn)確性。結(jié)果顯示64Cu-PSMA-617能夠很好的檢測(cè)出原位前列腺腫瘤，在不同時(shí)間點(diǎn)64Cu-PSMA-617對(duì)原位前列腺腫瘤均呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。給藥4 h后64Cu-PSMA-617能夠準(zhǔn)確檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為100%，分期敏感性和陰性預(yù)測(cè)值分別為87.5%和93.7%。表明在中高危PCa患者中，64Cu-PSMA-617對(duì)前列腺癌根治術(shù)前原發(fā)淋巴結(jié)分期的診斷具有很高的準(zhǔn)確性。

(2)64CuCl2

針對(duì)在腫瘤中過(guò)表達(dá)的銅轉(zhuǎn)運(yùn)體(Ctr1)，64CuCl2在前列腺癌等疾病的診斷方面表現(xiàn)出潛在的應(yīng)用價(jià)值。

2017年Avila-Rodriguez等[37]首次報(bào)道了64CuCl2在正常志愿者體內(nèi)的生物分布及劑量學(xué)研究。結(jié)果顯示64CuCl2在肝臟中攝取最高，其次是大腸下端和上端以及胰腺，且?guī)缀醪唤?jīng)尿液排泄，提示其可用于骨盆部位病灶的檢查。在男性健康志愿者及女性健康志愿者中的平均吸收劑量分別為(310±67) μGy/MBq和(421±56) μGy/MBq，全身平均有效劑量分別為(51.2±3.0) μSv/MBq和(61.8±5.2) μSv/MBq，高于使用18F-FDG受到的輻射劑量。

2018年P(guān)iccardo等[38]報(bào)道了64CuCl2PET/CT顯像在PCa復(fù)發(fā)患者中的研究結(jié)果。該研究以18F-膽堿PET/CT和多參數(shù)MRI檢查為對(duì)照，評(píng)估64CuCl2在人體內(nèi)的分布、藥代動(dòng)力學(xué)、輻射劑量以及在生化復(fù)發(fā)患者中檢測(cè)PCa復(fù)發(fā)的能力。結(jié)果顯示，與18F-膽堿(56%)和多參數(shù)MRI檢查(74%)的檢測(cè)率相比，64CuCl2的檢測(cè)率更高，達(dá)82%，尤其當(dāng)患者體內(nèi)PSA值小于1 ng/mL時(shí)，64CuCl2的檢測(cè)率明顯高于18F-膽堿的檢測(cè)率。同時(shí)，不同于18F-膽堿，64CuCl2不經(jīng)尿道排泄或在膀胱中富集，因此64CuCl2可以進(jìn)行徹底的骨盆部位的檢查。劑量學(xué)評(píng)估顯示，給予200 MBq的64CuCl2，患者受到的輻射劑量為5.7 mSv，顯著低于Avila-Rodriguez等[37]報(bào)道的正常志愿者體內(nèi)的輻射劑量((56.5±6.0) μSv/MBq)，這可能是由于患者體內(nèi)64CuCl2的分布有所變化，也可能是由于分析技術(shù)和劑量學(xué)計(jì)算方式有所不同。綜上所述，與18F-膽堿相比，64CuCl2更適合于進(jìn)行骨盆和前列腺癌檢查。

Righi等[39]進(jìn)一步研究了64CuCl2的藥代動(dòng)力學(xué)、給藥后腫瘤/背景比(TBR)隨時(shí)間變化以及PCa患者病灶部位中64CuCl2的吸收劑量，并對(duì)64CuCl2用于腫瘤治療的可行性進(jìn)行了探討。結(jié)果顯示64CuCl2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶中的平均有效半衰期為(10.2±1.7) h，與骨轉(zhuǎn)移瘤中的有效半衰期((9.0±0.4) h)相似，顯著高于PCa局部復(fù)發(fā)病灶中的有效半衰期((8.8±1.1) h)(P淋巴結(jié)∶骨=0.4；P淋巴結(jié)∶局部復(fù)發(fā)=0.003；P骨∶局部復(fù)發(fā)=0.9)。給藥后1 h，TBR達(dá)到峰值，局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移瘤的TBRmax值分別為5.0、7.0和6.2。對(duì)PCa患者病灶部位的攝取劑量(未考慮俄歇電子)研究顯示，每次給藥后PCa復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶部位吸收的劑量較低，平均吸收劑量為(60±47.4) μGy/MBq，幾乎無(wú)法達(dá)到治療效果，還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估64CuCl2用于腫瘤治療的可行性。

2.4 在其他腫瘤中的應(yīng)用

(1)64Cu-DOTA-AE105

研究表明，絲氨酸蛋白酶尿激酶型纖溶酶原激活劑(uPA)及其受體(uPAR)在癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移中具有重要作用。在各種類型的癌癥中，腫瘤中uPAR的過(guò)表達(dá)與腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)[40-41]。因此開(kāi)發(fā)了靶向uPAR的高度特異性肽拮抗劑AE105。

2015年P(guān)ersson等[42]報(bào)道了一項(xiàng)64Cu-DOTA-AE105對(duì)乳腺癌(3例)，前列腺癌(4例)和膀胱癌(3例)患者進(jìn)行PET/CT顯像的臨床試驗(yàn)。研究結(jié)果顯示10例患者單次靜脈注射64Cu-DOTA-AE105后，未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)或臨床上可檢測(cè)到的副作用。通過(guò)對(duì)患者血液和尿液的檢查，發(fā)現(xiàn)64Cu-DOTA-AE105在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，主要經(jīng)腎臟排泄，能夠快速?gòu)难獫{和其他非靶器官中清除。在原發(fā)性腫瘤病變和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中具有高攝取值，也具有較高靶與非靶比值。對(duì)切除的乳腺癌及前列腺癌腫瘤組織中uPAR檢測(cè)顯示，腫瘤病灶的高攝取與uPAR的高表達(dá)相一致。劑量學(xué)研究表明，人體受到的輻射劑量為0.027 6 mSv/MBq，略高于18F-FDG。本次研究為在癌癥患者中使用64Cu-DOTA-AE105進(jìn)行PET/CT顯像提供了有利的證據(jù)。目前64Cu-DOTA-AE105在乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌的研究處于Ⅰ期臨床階段[43]。

(2)64Cu標(biāo)記的單抗藥物

單克隆抗體(monoclonal antibody, McAb)是從一株單一細(xì)胞系產(chǎn)生的抗體，針對(duì)特定的單一抗原表位，具有高度的特異性，這是抗體藥物發(fā)揮靶向作用的重要基礎(chǔ)。放射免疫藥物是將放射性核素標(biāo)記到腫瘤特異性單抗上，并將標(biāo)記好的放射性單抗經(jīng)各種途徑引入患者體內(nèi)，單抗與相應(yīng)的腫瘤靶點(diǎn)抗原特異性結(jié)合，利用這種特異性結(jié)合將放射性核素靶向到腫瘤部位，達(dá)到治療或顯像的作用。相對(duì)于111In、124I和89Zr，64Cu核素半衰期較短，在輻射安全性和患者輻射劑量方面，64Cu核素較111In、124I和89Zr具有潛在優(yōu)勢(shì)[44]。

2013年Tamura等[44]報(bào)道了64Cu-DOTA-trastuzumab在人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性乳腺癌患者中的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，患者受到的輻射劑量約為4.5 mSv(0.036 mSv/MBq)，在人體所受輻射劑量的安全范圍內(nèi)。后期的隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)了64Cu-DOTA-trastuzumab在藥理學(xué)上的安全性。給藥后患者心臟和血管中具有高的攝取值，提示64Cu-DOTA-trastuzumab在體內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性。在HER2陽(yáng)性原發(fā)性乳腺癌中，也觀察到藥物的攝取。隨著藥物在體內(nèi)正常器官的不斷清除及在病灶部位的不斷富集，給藥48 h后能獲得質(zhì)量好的PET圖像，表明64Cu-DOTA-trastuzumab適宜的顯像時(shí)間在給藥后48 h。研究也發(fā)現(xiàn)64Cu-DOTA-trastuzumab能夠被腦轉(zhuǎn)移灶中攝取，這可能是由于患者的血腦屏障受到破壞，使得該分子可通過(guò)血腦屏障，但也提示64Cu-DOTA-trastuzumab具有對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行診斷的潛力。

2014年Mortimer等[45]研究了64Cu-DOTA-trastuzumab在HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的腫瘤攝取情況。研究發(fā)現(xiàn)，在注射64Cu-DOTA-trastuzumab前，患者若未服用過(guò)Trastuzumab，先給予45 mg的Trastuzumab，并不會(huì)使腫瘤部位的靶標(biāo)飽和，影響腫瘤對(duì)64Cu-DOTA-trastuzumab的吸收，但卻可使患者肝臟中的攝取值降低約75%。劑量學(xué)研究顯示患者使用64Cu-DOTA-trastuzumab受到的輻射劑量低于或相當(dāng)于使用18F-FDG所受到的輻射劑量。

2018年Mortimer等[46]基于免疫組織化學(xué)(IHC)的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步研究了轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中HER2水平與腫瘤對(duì)64Cu-DOTA-trastuzumab攝取之間的關(guān)系。研究結(jié)果顯示患者腫瘤部位對(duì)64Cu-DOTA-trastuzumab攝取與患者HER2的水平密切相關(guān)，患者腫瘤部位HER2表達(dá)越高，對(duì)64Cu-DOTA-trastuzumab攝取越明顯。

目前，針對(duì)64Cu-DOTA-trastuzumab主要有四項(xiàng)臨床研究，其中64Cu-DOTA-trastuzumab預(yù)測(cè)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)前Trastuzumab和Pertuzumab治療作用的研究處于Ⅱ期臨床階段[47]。

3 小結(jié)

本文對(duì)近十年來(lái)64Cu標(biāo)記藥物在人體中的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)64Cu及其標(biāo)記藥物具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)64Cu的正電子能量與18F相近，進(jìn)行PET顯像的分辨率高；(2) 與已上市的68Ga-DOTATATE相比，64Cu標(biāo)記的SST八肽類似物藥物對(duì)NEN患者PET/CT顯像的敏感性相當(dāng)或更優(yōu)，并且具有更高的病灶檢出率；(3)64Cu具有適宜的半衰期，使得其標(biāo)記藥物擁有更長(zhǎng)的臨床使用時(shí)間窗口，非常有利于臨床應(yīng)用，并可用于放射性治療藥物體內(nèi)治療劑量的估算；(4)64Cu標(biāo)記藥物表現(xiàn)出良好的安全性，患者使用64Cu標(biāo)記藥物受到的輻射劑量大都低于或相當(dāng)于使用18F-FDG受到的輻射劑量，患者使用64Cu標(biāo)記單抗藥物受到的輻射劑量遠(yuǎn)低于使用111In、124I和89Zr標(biāo)記單抗藥物受到的輻射劑量。

64Cu具有良好的核物理性質(zhì)、適宜半衰期、良好的安全性并可以通過(guò)回旋加速器批量化獲得高比活度產(chǎn)品，這些特性使得64Cu標(biāo)記藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、乏氧、前列腺癌等方面的研究及應(yīng)用受到越來(lái)越多的關(guān)注，預(yù)期在不久的未來(lái)64Cu標(biāo)記藥物在臨床中將應(yīng)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、前列腺癌等疾病的診斷。