溴咔唑衍生物的制備及其性能研究進(jìn)展*

皮華春，王 靜，王海洋，姜 輝，金 丹，王艷慧，張亮亮

(1 中國中鋼集團(tuán)有限公司科技創(chuàng)新部，北京 100080；2 中鋼集團(tuán)鞍山熱能研究院有限公司，煤焦油系新型材料制備技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心，遼寧 鞍山 114044)

咔唑及其衍生物分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移較強(qiáng)且共軛體系較大，是重要的含氮芳香雜環(huán)化合物[1]。由于有較好的熱穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性，以及較強(qiáng)的空穴傳輸能力，在有機(jī)光電材料、空穴傳輸材料、醫(yī)藥合成等方面有著廣泛應(yīng)用[2]。咔唑及其衍生物因其特殊的電學(xué)，電化學(xué)和光物理性質(zhì)和熱穩(wěn)定性而被研究[3]。咔唑類化合物原材料易得，合成方法較簡便，適用于各種大型生產(chǎn)，而且在新型能源和藥物合成等方面都具有重要作用，因此很多科研工作者廣泛研究。

溴代咔唑是有機(jī)光導(dǎo)材料和醫(yī)藥的重要中間體[4]。溴咔唑可在有機(jī)電致發(fā)光器件中作為空穴傳輸層，降低了小分子材料的結(jié)晶，提高了器件壽命。同時，增加了電子空穴復(fù)合的機(jī)會，提高了器件的發(fā)光效率[5]，咔唑上取代基位置不同會影響其電子效應(yīng)，進(jìn)而影響其空穴傳輸能力[6-7]，因此溴代咔唑已廣泛用于光電材料、染料、藥物和分子識別[8]。

本文基于溴咔唑優(yōu)良的光學(xué)及藥理學(xué)等特征，選取其中應(yīng)用較廣泛的溴代咔唑?qū)ζ溥M(jìn)行合成、性能及應(yīng)用研究。

1 溴咔唑及其衍生物的合成

1.1 1-溴咔唑的合成

2016年，楊振強(qiáng)課題組[9]以3,6-二叔丁基咔唑?yàn)槠鹗荚?，?jīng)過溴化反應(yīng)合成1-溴-3,6-二叔丁基咔唑，在三氯化鋁和異丙醇條件下脫去叔丁基，經(jīng)堿處理、純化合成了1-溴咔唑。

2017年，田會強(qiáng)課題組[10]以鄰溴苯胺和鄰溴碘苯為原料，進(jìn)行烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)，得到中間體二-(2-溴苯基)胺；將中間體在鈀催化劑作用下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到1-溴咔唑。

1.2 2-溴咔唑的合成

2014年，趙曉宇課題組[11]利用二氯甲烷為溶劑，亞硝酸叔丁酯為重氮化試劑，使鄰硝基苯胺重氮化與溴苯偶聯(lián)反應(yīng)，制備出中間體4-溴-2′-硝基聯(lián)苯；向4-溴-2′-硝基聯(lián)苯中加入足夠多亞磷酸三乙酯，使4-溴-2′-硝基聯(lián)苯和亞磷酸三乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，待關(guān)環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，再加入足量鹽酸破壞未反應(yīng)完的亞磷酸三乙酯，最后經(jīng)過過濾、干燥，得到2-溴咔唑。

2014年，黃開勛課題組[12]取鄰碘硝基苯，4-溴苯硼酸，碳酸鉀加入DME/水溶液中并脫氣，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入Pd(PPh3)4反應(yīng)、回流，降至室溫，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥并真空蒸餾，所得黃色油狀物使用乙酸乙酯/己烷通過硅膠柱分離得到4-溴-2-硝基聯(lián)苯；將4-溴-2-硝基聯(lián)苯、亞磷酸三乙酯和鄰二氯苯，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱、攪拌，減壓脫溶至無液體蒸出，再加入乙酸乙酯和水進(jìn)行洗滌、萃取，并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液在真空下旋蒸，得到的粗產(chǎn)物再通過硅膠柱，得到灰白色固體2-溴咔唑。

1.3 3-溴咔唑的合成

2015年，姜輝課題組[4]以咔唑?yàn)樵?，通過N-乙酰基保護(hù)，溴化鈉飽和溶液-濃硫酸-雙氧水溴化，脫乙?；苽涓呒?-溴咔唑。

2020年，張懷敏課題組[1]同上述方法咔唑?yàn)樵?，通過引入N-乙?；?jīng)三個步驟合成3-溴咔唑。

1.4 4-溴咔唑的合成

2014年，楊振強(qiáng)課題組[13]以鄰溴苯硼酸為原料，DMSO溶劑，鈀金屬與有機(jī)膦配體共同催化作用下與鄰氯硝基苯發(fā)生Suzuki反應(yīng)，得到2-溴-2′-硝基聯(lián)苯；然后2-溴-2′-硝基聯(lián)苯以亞磷酸三苯酯為還原劑合成產(chǎn)物4-溴咔唑。

2018年，郭曉河課題組[14]以鄰氯硝基苯為起始原料，在銅粉催化下高溫偶聯(lián)反應(yīng)合成2,2′-二硝基聯(lián)苯，通過亞磷酸三乙酯關(guān)環(huán)得到4-硝基咔唑，4-硝基咔唑酸性條件下通過鋅粉還原、重氮化反應(yīng)得到重氮鹽，進(jìn)而與溴化亞銅反應(yīng)合成產(chǎn)物4-溴咔唑。

1.5 3,6-二溴咔唑的合成

2014年，吳躍初課題組[15]以咔唑?yàn)樵?，無水乙醇為溶劑，常溫條件下，分批加入二溴海因；HPLC圖譜檢測沒有單溴產(chǎn)物時，停止反應(yīng)；直接過濾即可得到粗品；粗品用熱的乙醇回流后降溫再過濾就可的到白色結(jié)晶狀固體產(chǎn)品3,6-二溴咔唑。

2018年，姜輝課題組[16]以咔唑?yàn)樵希捎玫；Ｗo(hù)，改變芳香環(huán)上的電子云分布，增強(qiáng)溴代選擇性，通過H2O2-HBr氧化溴化體系，合成3,6-二溴咔唑。

1.6 1,3,6,8-四溴咔唑的合成

2000年，勞文健課題組[17]以咔唑?yàn)樵?，將溴和冰乙酸溶液加入到咔唑冰乙酸溶液中?0 ℃水浴4 h，冷卻，過濾，濾餅于冰乙酸中重結(jié)晶，得到白色針狀晶體1,3,6,8-四溴咔唑。

2 溴咔唑的應(yīng)用

2.1 溴咔唑衍生物作為光電材料

溴咔唑是一類雜環(huán)芳香化合物，有較大的π電子共軛體系和較強(qiáng)的分子內(nèi)電子轉(zhuǎn)移特性，從結(jié)構(gòu)來看，咔唑親電的N原子通過誘導(dǎo)效應(yīng)吸收雙鍵上的電子；另一方面，由于p-π共軛效應(yīng)N原子的未共用電子又供給雙鍵，使雙鍵富電子，因此溴咔唑可作為光電材料的重要中間體[18]。

2017年，甘世豐[19]將3-溴咔唑溶于干燥THF中與4,5-二氟酞腈和氫化鈉反應(yīng)，二氯甲烷萃取，采用二氯甲烷與石油醚的混合溶劑作為淋洗劑用硅膠柱色譜法進(jìn)行分離提純，最終得到溴咔唑衍生物。研究表明由于分子晶體中存在壓電效應(yīng)晶體相，具有力致發(fā)光特性使其固體在碾壓時發(fā)出的藍(lán)色熒光，溴咔唑衍生物表現(xiàn)出明顯的力致發(fā)光現(xiàn)象，可作為光電材料的應(yīng)用。

2.2 溴咔唑衍生物具有抗菌活性

隨著抗生素及抗菌藥物的廣泛使用，帶來了許多負(fù)面影響，如細(xì)菌病原體會大量發(fā)生變異，這將會導(dǎo)致細(xì)菌，真菌的種類增多同時耐藥性也不斷增加，因此研制新型的抗菌類藥物以解決細(xì)菌耐藥性問題。

咔唑類衍生物在醫(yī)藥學(xué)、農(nóng)藥學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用已有報道，研究表明其具有抗菌、消炎、抗病毒、抗癌等作用，并證明咔唑類化合物具有抗菌、消炎等作用，且藥用潛力大[20]。

2012年，要曉麗[21]以咔唑和吡啶作為原料, 通過咔唑鹵代反應(yīng)和3,6-二溴咔唑烷基化反應(yīng)得到溴咔唑衍生物。對N-吡啶咔唑類化合物進(jìn)行了抗菌活性測試，結(jié)果表明溴咔唑類衍生物具有抗菌活性。

3 結(jié) 語

溴咔唑及其衍生物的制備工藝多樣，原材料來源廣，工藝操作簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，且具有較好的生物活性和光學(xué)性能，因此該類化合物具有廣闊的應(yīng)用前景。目前溴咔唑及其衍生物的研究已取得了一定成果，但仍有不足有待研究者繼續(xù)努力探索和研究，溴咔唑衍生物的合成方法需解決的問題：①研究更綠色環(huán)保的合成路線；②降低制備成本；③提高反應(yīng)效率，實(shí)現(xiàn)高品質(zhì)化、規(guī)模化、穩(wěn)定化制備。

基于溴咔唑衍生物具有廣譜的藥理活性，為了合成具有低毒性和良好生物利用度的化合物，以溴咔唑?yàn)楹诵墓羌?，將不同的雜環(huán)活性組塊拼接于同一分子中，達(dá)到活性疊加效果；基于溴咔唑優(yōu)良的光學(xué)性能和分子結(jié)構(gòu)中多雜原子的特征，可拼合不同的熒光基團(tuán)，期望可作為熒光探針，在醫(yī)學(xué)及環(huán)境檢測方面的研究奠定基礎(chǔ)并提供重要參考價值。