以發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙和感覺(jué)障礙為主要表現(xiàn)的成人苯丙酮尿癥1例報(bào)告

汪 燕， 劉 晨， 張國(guó)榮， 王玉忠， 馮勛剛

苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)是一種常見(jiàn)的遺傳代謝性疾病，患者由于缺乏苯丙氨酸羥化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)或輔酶四氫生物蝶呤，導(dǎo)致體內(nèi)酪氨酸濃度降低和苯丙氨酸沉積，其常見(jiàn)的表現(xiàn)為鼠臭味尿液、毛發(fā)黃、智力低下、癲癇發(fā)作等。PKU多見(jiàn)于兒童患者，成人PKU報(bào)道少見(jiàn)且臨床特征不典型，這給成人PKU的診斷和治療造成很大的困難[1，2]。本文報(bào)道1例表現(xiàn)為發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙和感覺(jué)障礙的成人PKU，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討該病的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)，旨在提高神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)成人PKU的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，18歲，因“左上肢抖動(dòng)半年，麻木1月余”入住我科。既往無(wú)心腦血管病、癲癇病史，無(wú)高蛋白攝入史。家中獨(dú)子，父母均體健?；颊甙肽昵盁o(wú)明顯誘因出現(xiàn)左上肢抖動(dòng)，多于持物時(shí)發(fā)作，每次持續(xù)約10 min，休息后可緩解，發(fā)作頻率逐漸增加，未診治。1月余前出現(xiàn)左上肢麻木，自訴酸痛。入院查體：體溫36.9℃，脈搏89次/min，呼吸20次/min，血壓123/69 mmHg，頭顱及毛發(fā)未見(jiàn)異常，心肺腹無(wú)異常。神志清，精神可，言語(yǔ)流利，定向力及記憶力正常，智力發(fā)育正常，顱神經(jīng)查體無(wú)陽(yáng)性體征，四肢肌力、肌張力正常，無(wú)肌肉萎縮，四肢腱反射正常，左上肢痛覺(jué)減低，深感覺(jué)、共濟(jì)實(shí)驗(yàn)無(wú)異常，雙側(cè)巴賓斯基征陰性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、甲狀腺功能、風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查均正常，血清同型半胱氨酸39.1 μmol/L。顱腦MR平掃：雙側(cè)側(cè)腦室周?chē)梢?jiàn)條片狀T2WI、DWI高信號(hào)影，考慮急性脫髓鞘改變(見(jiàn)圖1)，行釓噴酸葡甲胺增強(qiáng)掃描后未見(jiàn)病灶強(qiáng)化；顱腦MRA、MRS及頸椎MRI平掃均未見(jiàn)異常；四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度示四肢神經(jīng)傳導(dǎo)正常，體感誘發(fā)電位提示中樞病變。初步診斷：顱內(nèi)異常信號(hào)原因待查，脫髓鞘腦病？為進(jìn)一步明確是否為免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，完善腰穿檢查提示：腦壓109 mmH2O；腦脊液蛋白0.45 g/L，腦脊液免疫球蛋白A 6.61mg/L，較正常值偏高；腦脊液常規(guī)、真菌涂片、一般細(xì)菌涂片、抗酸桿菌涂片及墨汁染色均正常；腦脊液-IgG寡克隆區(qū)帶陰性?；颊邽榍嗄昴行裕逋桶腚装彼嵘?，不能排除遺傳代謝性疾病，予以完善血氨基酸串聯(lián)質(zhì)譜篩查提示：苯丙氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸濃度比值增高，谷氨酰胺、谷氨酰胺/瓜氨酸、蛋氨酸/苯丙氨酸、纈氨酸/苯丙氨酸降低；尿串聯(lián)質(zhì)譜篩查發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸和苯丙氨酸代謝產(chǎn)物中苯乙酸、扁桃酸鹽及2-羥基苯乙酸的尿排泄量超出正常濃度范圍，其他代謝產(chǎn)物無(wú)異常?；驒z測(cè)顯示PAH基因發(fā)現(xiàn)外顯子7中c.722G>A、c.728G>A的雜合核苷酸變異，均可導(dǎo)致其編碼的PAH功能受到影響；其父親的第7外顯子也發(fā)現(xiàn)c.728G>A的雜合變異，但是第722號(hào)核苷酸未發(fā)現(xiàn)變異，其母親因個(gè)人原因未能行基因檢測(cè)。結(jié)合患者病史、體征及輔助檢查，患者診斷明確：(1)苯丙酮尿癥；(2)高同型半胱氨酸血癥。囑患者低苯丙氨酸飲食，給予維生素B12、葉酸降低同型半胱氨酸治療并出院隨訪(fǎng)。半年后患者門(mén)診復(fù)診，未再出現(xiàn)肢體抖動(dòng)及感覺(jué)異常，復(fù)查血清同型半胱氨酸降至正常。

圖1 顱腦MR平掃顯示雙側(cè)側(cè)腦室周?chē)?jiàn)條片狀T2WI稍高信號(hào)影(A、B)、DWI呈高信號(hào)(C、D)，考慮急性脫髓鞘改變(箭頭所示)

2 討 論

PKU是一種常染色體隱性遺傳病，最常見(jiàn)的原因是編碼PAH的基因發(fā)生突變，該基因定位于12號(hào)染色體長(zhǎng)臂；目前認(rèn)為PAH基因突變多達(dá)1100余種，大部分突變位于外顯子5至外顯子12之間，其中編碼PAH蛋白核心功能區(qū)的外顯子7突變約占25%；不同地區(qū)PAH基因突變位點(diǎn)各不相同，在中國(guó)以第7外顯子中 c.728G>A突變率最高[3，4]。成人PKU在臨床上非常少見(jiàn)，以往報(bào)道的成人PKU患者多表現(xiàn)為智力減退、鼠臭味尿液、癲癇、失語(yǔ)等癥狀，其臨床表型重且預(yù)后差。本例患者與此并不相同，患者自幼智力與同齡人相比無(wú)明顯差異，無(wú)鼠臭味尿液及毛發(fā)色澤改變，成年后僅表現(xiàn)為發(fā)作性運(yùn)動(dòng)伴感覺(jué)障礙，癥狀輕微，病史長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，與大多數(shù)PKU患者表現(xiàn)不符。研究表明，PKU患者的臨床表型及嚴(yán)重程度受基因型和自身代謝水平的影響，其中基因型起主導(dǎo)作用[5，6]。本例患者PAH基因檢測(cè)示第7外顯子c.722、c.728雜合變異，分別導(dǎo)致PAH的第241號(hào)氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸、第243號(hào)精氨酸變?yōu)楣劝滨０?，為雙重雜合錯(cuò)義突變，其致病性均已見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道[7，8]。這與國(guó)外報(bào)道的成人PKU突變位點(diǎn)不同，但符合中國(guó)的PKU常見(jiàn)的突變類(lèi)型。臨床研究表明，當(dāng)存在雙重突變時(shí)，疾病嚴(yán)重程度一般取決于相對(duì)較輕的基因突變，并且與單一純合突變相比，嚴(yán)重程度相似的兩種突變可能會(huì)產(chǎn)生更輕微的表型[9]，這或許能解釋該患者存在兩種基因突變，但是其臨床表型輕微。同時(shí)，苯丙氨酸攝取能力和自身代謝動(dòng)力學(xué)的個(gè)體間差異也是導(dǎo)致不同臨床表型的原因。血清及大腦中增高的苯丙氨酸與運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生密切相關(guān)，苯丙氨酸會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸、色氨酸等中性氨基酸在血腦屏障間的傳遞，影響腦內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)如多巴、5-羥色胺等合成，遞質(zhì)間平衡失調(diào)造成乙酰膽堿系統(tǒng)相對(duì)亢進(jìn)[10，11]，從而導(dǎo)致該患者出現(xiàn)肢體抖動(dòng)。隨著病程的進(jìn)展，患者出現(xiàn)麻木、酸痛感，結(jié)合肌電圖結(jié)果分析，可能與大腦白質(zhì)中感覺(jué)神經(jīng)纖維髓鞘損傷有關(guān)。需要特別注意的是本例患者伴有高同型半胱氨酸血癥，該患者基因檢測(cè)并未發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸代謝相關(guān)酶基因異常，臨床研究表明大約有30%的PKU伴有亞臨床維生素B12缺乏癥，而維生素B12對(duì)同型半胱氨酸代謝至關(guān)重要，因此我們猜測(cè)同型半胱氨酸增高可能是由于體內(nèi)氨基酸代謝障礙及營(yíng)養(yǎng)紊亂如缺乏維生素B12、葉酸等所致[12，13]。Wang等[14]曾報(bào)道過(guò)1例成人PKU合并高同型半胱氨酸血癥，提出兩種代謝紊亂是相互影響的，每一種都有可能誘發(fā)或惡化另一種代謝紊亂的表現(xiàn)，因此積極控制同型半胱氨酸的水平對(duì)于治療PKU具有關(guān)鍵的作用。

本例患者顱腦MR表現(xiàn)為顱內(nèi)對(duì)稱(chēng)性腦白質(zhì)異常信號(hào)影，需要注意與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化、遺傳性腎上腺腦白質(zhì)發(fā)育不良等相關(guān)疾病鑒別[15]。該患者表現(xiàn)為發(fā)作性癥狀，但是癥狀持續(xù)時(shí)間及緩解時(shí)間與多發(fā)性硬化均不相符，顱內(nèi)異常信號(hào)呈對(duì)稱(chēng)性且無(wú)腦干、小腦、脊髓等其它損害，并且結(jié)合腦脊液檢查、基因檢測(cè)結(jié)果分析可加以鑒別。普遍認(rèn)為，PKU的腦白質(zhì)損害是永久性脫髓鞘或髓鞘化延遲，但Bick等[16]認(rèn)為是可逆性髓鞘結(jié)構(gòu)改變，即髓鞘的改變可經(jīng)過(guò)治療后恢復(fù)的，目前這兩種說(shuō)法仍存在爭(zhēng)議。因此，針對(duì)于PKU患者，定期復(fù)查影像學(xué)檢查是非常有必要的，然而本例患者隨訪(fǎng)時(shí)因個(gè)人原因拒絕復(fù)查顱腦MR。

歐洲PKU診斷和治療指南認(rèn)為飲食療法最佳狀態(tài)是維持血液中苯丙氨酸濃度在120～360 μm范圍之內(nèi)[17]，因此部分PKU患者可以不需要飲食治療。本例患者血清苯丙氨酸濃度為216.97 μm，歸類(lèi)于輕度高苯丙氨酸血癥[18]，但是該患者的臨床癥狀逐漸進(jìn)展，且合并同型半胱氨酸血癥，在治療上，我們積極給予低苯丙氨酸飲食、葉酸、維生素B12等治療后患者癥狀明顯緩解。值得注意的是，PKU患者長(zhǎng)期飲食控制有利于改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但常導(dǎo)致患者體內(nèi)維生素、礦物質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏及引起心理或神經(jīng)精神障礙，影響機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育，因此在低苯丙氨酸飲食過(guò)程中應(yīng)注意補(bǔ)充所缺乏的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)需優(yōu)化心理健康[19]。

PKU是可治的遺傳病之一，早期診斷、早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。成人PKU患者臨床癥狀表現(xiàn)不典型，尤其出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)與脫髓鞘疾病較難區(qū)分，需結(jié)合串聯(lián)質(zhì)譜法、尿蝶呤譜分析以及基因檢測(cè)等試驗(yàn)進(jìn)一步明確診斷及分型[20]。該病例報(bào)道旨在提高神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)PKU的認(rèn)識(shí)，臨床上如有不明原因的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)障礙且合并對(duì)稱(chēng)性腦白質(zhì)損害時(shí)應(yīng)該考慮到PKU的可能，應(yīng)盡早完善相關(guān)檢查、及時(shí)治療，從而改善患者預(yù)后。