膽石病基礎(chǔ)研究及臨床防治述評

【摘要】?膽石病是臨床常見多發(fā)病，其病因尚未完全明確，診治方案多樣，療效不盡相同。隨著近年基礎(chǔ)研究的深入以及醫(yī)療技術(shù)水平的提升，膽石病的發(fā)病機(jī)制、診療手段都有了較大發(fā)展，相應(yīng)的治療效果也較以往顯著。該文從基礎(chǔ)研究及臨床治療手段兩方面進(jìn)行述評，闡述了膽石病研究現(xiàn)狀及今后的發(fā)展方向。

【關(guān)鍵詞】?膽石病;致石性膽汁;細(xì)胞代謝;微創(chuàng)手術(shù);中西醫(yī)結(jié)合

中圖分類號：R657.4+2?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.01.001

【Abstract】?Cholelithiasis is a common and frequently occurring disease in clinic. The etiology of it is not completely clear， diagnosis and treatment programs are diverse， and curative effect is different. With the development of basic researches in recent years and the improvement of medical technology， the pathogenesis， diagnosis and treatment of cholelithiasis have been greatly developed， and corresponding therapeutic effect is also more remarkable than before. This paper reviews basic research and clinical treatment， and describes the current situation and future development direction of cholelithiasis.

【Key words】?cholelithiasis; lithogenic bile; cell metabolism; minimally invasive surgery; combination of Chinese traditional and Western medicine

膽石病是指膽道系統(tǒng)內(nèi)出現(xiàn)結(jié)石的疾病。其誘發(fā)因素多，致病機(jī)理復(fù)雜，發(fā)病率高，臨床上較難防治。因此明確膽石病的致病機(jī)理，探討有效的防治手段，是目前亟需解決的研究重點(diǎn)。目前大量學(xué)者對膽石病機(jī)理的研究逐漸深入至基因、蛋白甚至分子等較為精細(xì)的微觀層面，而臨床防治手段也逐漸轉(zhuǎn)向微創(chuàng)手術(shù)、中西醫(yī)結(jié)合防治的治療模式，并取得了一定的療效和成果，為膽石病的防治研究提供了更加科學(xué)化、多元化、規(guī)范化的診療方式。

1?膽石病的形成機(jī)制研究

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對膽石病的研究已不僅僅是對膽汁組成成分進(jìn)行分析，還進(jìn)一步使用代謝組學(xué)分析代謝產(chǎn)物的交互作用，利用基因組學(xué)分析信號傳導(dǎo)等多種方式進(jìn)行更深層面的探究?！爸率阅懼钡漠a(chǎn)生是膽石病的致病關(guān)鍵，通過多種手段對“致石性膽汁”產(chǎn)生的因素進(jìn)行探究，能更好地明確膽石病的致病機(jī)理，對防治膽石病具有重要意義[1]。

1.1?膽石形成的代謝組學(xué)研究

膽石病的形成可因膽汁的代謝異常而導(dǎo)致，而膽汁的主要成分為膽汁酸，若各種因素導(dǎo)致膽汁酸的正常生理功能受損，則易產(chǎn)生“致石性膽汁”，這種病理性的膽汁會(huì)促進(jìn)膽石的形成[2]。膽汁中的膽汁酸含量比重較大，是主要組成部分，其余為膽汁內(nèi)源性代謝物。通過代謝組學(xué)技術(shù)分析膽汁酸的代謝功能，能明確防治膽石形成的代謝機(jī)制。膽汁酸通常分為游離型膽汁酸和結(jié)合型膽汁酸，各類膽汁酸在正常機(jī)體中的含量處于相對穩(wěn)定的狀態(tài)，若膽汁酸代謝障礙，則能產(chǎn)生“致石性膽汁”[3]。如游離型膽汁酸中的熊脫氨膽酸，其含量在所有游離型膽汁酸中的比重極少，但經(jīng)牛磺酸化后可形成?；切苋パ跄懰帷Ｅ；切苋パ跄懰釋儆诮Y(jié)合型膽汁酸，能夠促進(jìn)肝細(xì)胞分泌膽汁并減少膽固醇的異常聚集，保護(hù)肝細(xì)胞的正常分泌功能[4]。同時(shí)，熊脫氨膽酸和牛磺熊去氧膽酸能夠產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用，對已產(chǎn)生的膽石具有較好的溶石效果，有效防治膽石病。而膽石病患者的熊脫氨膽酸和?；切苋パ跄懰岷颗c正常人相比明顯減少，說明熊脫氨膽酸和牛磺熊去氧膽酸的代謝功能障礙不能維持肝細(xì)胞正常膽汁分泌，同時(shí)對已產(chǎn)生的結(jié)石也不能起到溶石的效果[5]。除膽汁酸外的其他內(nèi)源性代謝物也具有相應(yīng)的調(diào)控膽汁代謝的功能，如谷氨酰胺、蘋果酸等的含量降低，能促進(jìn)正常膽汁的分泌;而三甲胺、甘氨酸的含量降低則能使膽汁病理性分泌，形成膽石[6]。由于代謝產(chǎn)物在病理狀態(tài)與正常狀態(tài)下的差異性極大，因此膽汁中各代謝產(chǎn)物的代謝圖譜能精確地分辨出不同代謝產(chǎn)物間的變化規(guī)律，進(jìn)而分辨膽石形成的代謝組學(xué)規(guī)律。

1.2?致石性膽汁的分泌機(jī)制研究

在探究“致石性膽汁”的分泌機(jī)制過程中，發(fā)現(xiàn)減少肝細(xì)胞分泌“致石性膽汁”，促進(jìn)正常膽汁的生成，是防治膽石病的重要過程。肝細(xì)胞膽小管側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能、核受體調(diào)控的轉(zhuǎn)運(yùn)功能、炎癥因子介導(dǎo)的免疫功能是影響肝細(xì)胞分泌“致石性膽汁”的重要因素。

1.2.1?肝細(xì)胞膽小管側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能

形成膽石的一個(gè)重要因素是肝細(xì)胞分泌“致石性膽汁”，而肝細(xì)胞膽小管側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能可直接影響肝細(xì)胞是否能正常分泌膽汁。腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子B亞族成員11（ATP binding cassette subfamily B member 11，Abcb11）和腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體C亞組2（ATP binding cassette subfamily C member 2，Abcc2）是重要的肝細(xì)胞膽小管側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[7]。Abcb11、Abcc2表達(dá)能力的高低與肝細(xì)胞膽小管側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能呈正相關(guān)，當(dāng)Abcb11、Abcc2表達(dá)下降時(shí)，能明顯抑制一價(jià)、二價(jià)膽鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，抑制膽汁酸、膽色素的異常分泌。Abcb11能通過編碼膽汁酸鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）介導(dǎo)膽汁鹽的運(yùn)輸作用，從而增加膽固醇的相對含量，使膽鹽/膽固醇比例失衡。而Abcc2能介導(dǎo)結(jié)合膽紅素、膽酸硫酸鹽等二價(jià)膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)，能直接改變膽汁內(nèi)外離子的含量，對膽固醇/膽色素的比例造成嚴(yán)重影響，易形成膽固醇結(jié)石[8]。

1.2.2?核受體調(diào)控的轉(zhuǎn)運(yùn)功能

肝細(xì)胞膽小管側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可調(diào)控BSEP的生物學(xué)效應(yīng)，將膽汁酸鹽由肝細(xì)胞運(yùn)輸至膽道系統(tǒng)，而使BSEP發(fā)揮膽汁酸代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)功能的關(guān)鍵在于核受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用[9]。法尼醇X受體（farnesoid X recptor，F(xiàn)XR）是最先被發(fā)現(xiàn)的與膽汁酸的生理功能有密切聯(lián)系的核受體，其在肝、腸中的表達(dá)最為明顯，因此能調(diào)控膽汁酸的腸肝循環(huán)對膽汁酸的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)等方面產(chǎn)生影響，進(jìn)而調(diào)控膽汁的生理性分泌，促進(jìn)膽汁的正常代謝[10]。

肝細(xì)胞膽小管側(cè)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的正常轉(zhuǎn)運(yùn)功能是抑制“致石性膽汁”分泌的重要因素，存在于肝細(xì)胞膜上的BSEP和膽固醇7a-羥化酶（cholesterol 7alpha-hydrolase，CYP7A1）是維持機(jī)體膽汁酸各成分穩(wěn)定的重要因子。FXR作為膽汁酸代謝的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)控BSEP、CYP7A1的效應(yīng)，誘導(dǎo)膽汁酸代謝經(jīng)典途徑和替代途徑的產(chǎn)生，發(fā)揮合成和排出膽汁酸的能力。FXR在膽汁酸代謝中主要通過3條途徑發(fā)揮重要作用：①通過小異源二聚體伴侶受體的調(diào)節(jié)效應(yīng)，控制CYP7A1對膽汁酸的合成;②通過BSEP的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，控制膽汁酸的排出;③通過回腸膽汁酸結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)膽汁酸的攝取及重吸收的功能[11]。

1.2.3?炎癥因子介導(dǎo)的免疫功能

研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)“致石性膽汁”的分泌機(jī)制與膽道感染有關(guān)，其致石因素與感染因素互為因果，容易發(fā)生膽道纖維化、膽道狹窄等膽道系統(tǒng)功能、形態(tài)上的改變，進(jìn)而加重膽石的形成。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要炎癥因子，IL家族中的多種亞型通過計(jì)劃所依賴的信號通路，如NF-κB、MAPK、JNK、STAT3等發(fā)揮傳導(dǎo)效應(yīng)，發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞免疫作用。在膽石病的形成過程中，IL-6調(diào)控的細(xì)胞免疫抑制作用對維持膽汁免疫環(huán)境的穩(wěn)定具有較大作用[12]。免疫穩(wěn)態(tài)的維持主要依靠免疫細(xì)胞的代謝，通過調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17（T helper cells 17，Th17）及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的動(dòng)態(tài)平衡，在IL-6的激活下，CD4+輔助性T細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為Th17細(xì)胞，并附著于黏膜上，進(jìn)一步控制其免疫效應(yīng)[13]。在膽石病的患者中，其能在已受損的膽道組織中大量聚集，抑制病原體對機(jī)體的感染，并可分泌IL-17和IL-22，進(jìn)一步保護(hù)肝細(xì)胞。IL-17和IL-22具有防止肝纖維化的作用，使肝細(xì)胞分泌正常的膽汁，防止病理性膽汁在膽道系統(tǒng)聚集，進(jìn)一步形成結(jié)石。Treg是具有免疫抑制作用的細(xì)胞，與Th17均為CD4+T細(xì)胞的亞型，并在IL的刺激下能相互轉(zhuǎn)化，IL能調(diào)控Th17/Treg細(xì)胞亞群在膽石病患者免疫環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，通過炎癥因子介導(dǎo)的免疫功能，影響“致石性膽汁”的分泌與膽道感染的聯(lián)系，進(jìn)而改善膽石病的形成[14]。

2?膽石病的臨床防治研究

膽石病的治療方法及手段較多，包括手術(shù)治療和非手術(shù)治療。目前以不同方式的手術(shù)治療為主，但由于膽石病的致病機(jī)理尚未十分明確，防治過程較為艱難，因此多種防治手段聯(lián)合使用的方法在臨床上越來越得到大多數(shù)學(xué)者的推崇。微創(chuàng)手術(shù)在膽石病的防治方面已不斷完善并發(fā)展，且已逐漸取代傳統(tǒng)開放式手術(shù)，成為治療膽石病的首選方式。而中西醫(yī)結(jié)合也成為非手術(shù)治療的重要治療模式。多種防治手段聯(lián)合使用，能更大地發(fā)揮其防治過程中的優(yōu)勢，有效清除結(jié)石，祛除病灶，防止出現(xiàn)“致石性膽汁”的分泌導(dǎo)致結(jié)石再發(fā)的情況。

2.1?微創(chuàng)手術(shù)在膽石病中的應(yīng)用

膽石病患者所采用的微創(chuàng)手術(shù)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)的術(shù)式不同，是以腹腔鏡、內(nèi)鏡等技術(shù)為基礎(chǔ)發(fā)展而來，是現(xiàn)在最具有代表性的手術(shù)方式。傳統(tǒng)手術(shù)的患者常出現(xiàn)術(shù)后結(jié)石再生的情況，尤其對于肝內(nèi)膽管結(jié)石的患者，由于感染、膽道變異、管道狹窄等原因使結(jié)石清除不徹底，導(dǎo)致手術(shù)失敗，因此選擇性規(guī)則性肝切除是避免上述情況發(fā)生的首選而無奈的治療方式[15]，但對于多個(gè)肝段的復(fù)雜型肝內(nèi)膽管結(jié)石、剩余功能肝體積不足以及肝功能不足的患者無法實(shí)施。而腹腔鏡、內(nèi)鏡、膽道鏡甚至是超聲介入、機(jī)器人輔助手術(shù)等微創(chuàng)手術(shù)能夠在保留肝組織的前提下取盡結(jié)石，且手術(shù)創(chuàng)面小，在盡量減小機(jī)體損傷的情況下恢復(fù)肝臟及膽道系統(tǒng)的生理功能。

2.1.1?腹腔鏡

腹腔鏡膽道探查術(shù)是目前治療膽石病最重要的微創(chuàng)手術(shù)，包括腹腔鏡經(jīng)膽囊管膽道探查取石術(shù)和腹腔鏡膽總管探查取石術(shù)[16～17]。腹腔鏡膽道探查術(shù)能維持Oddis括約肌的功能完整，保證膽汁在膽道系統(tǒng)中的流動(dòng)，防止胰液及十二指腸內(nèi)容物反流后出現(xiàn)的膽道逆行感染，保障膽道通暢，病理性膽汁無法分泌或聚集，減少術(shù)后結(jié)石再發(fā)的可能性[18]。與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，由于腹腔鏡膽道探查術(shù)造成的損傷小，能有效降低殘石率，膽道鏡直視下取盡結(jié)石可以無需留置T管，縮短了住院時(shí)間及住院次數(shù)。部分患者膽囊管較粗，膽道鏡可通過膽囊管進(jìn)入膽總管，因此對膽囊結(jié)石和膽總管結(jié)石具有較好的治療效果，能夠同時(shí)解決膽囊內(nèi)及膽總管內(nèi)的結(jié)石。且腹腔鏡的視野清晰，操作范圍較大，也能有效避免對其他臟器的損傷[19]。腹部創(chuàng)面小、預(yù)后良好、恢復(fù)時(shí)間短、切口感染率低，因此很適合膽石病患者的治療。近年來廣泛開展的腹腔鏡膽囊切除術(shù)和保膽取石術(shù)深為患者接受，且療效顯著[18]。

2.1.2?內(nèi)鏡

經(jīng)內(nèi)鏡治療膽石病也是目前常見的微創(chuàng)手術(shù)方式，尤其以經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）和內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）為代表的ERCP/EST聯(lián)合手術(shù)方式最為突出[20]。由于內(nèi)鏡手術(shù)不在腹壁做創(chuàng)口，因此相比腹腔手術(shù)不會(huì)發(fā)生腹部創(chuàng)口感染。對于合并膽道狹窄的患者，ERCP/EST聯(lián)合的手術(shù)方式能通過支架擴(kuò)張更好地解決膽道梗阻的問題。ERCP/EST聯(lián)合的手術(shù)方式能針對細(xì)小管腔內(nèi)的結(jié)石進(jìn)行處理，解除膽道梗阻，使膽汁流動(dòng)順暢，有效避免因結(jié)石清理不徹底而導(dǎo)致的結(jié)石再發(fā)。對治療膽道內(nèi)的多發(fā)結(jié)石、復(fù)雜結(jié)石具有較大的優(yōu)勢[21]。

2.1.3?超聲介入

利用超聲介入技術(shù)聯(lián)合膽道鏡技術(shù)的方式能對結(jié)石進(jìn)行準(zhǔn)確定位，其代表性的治療手術(shù)為經(jīng)皮膽道鏡取石術(shù)[22]。該手術(shù)利用超聲技術(shù)可對結(jié)石進(jìn)行精準(zhǔn)定位，同時(shí)對膽道系統(tǒng)中出現(xiàn)的變異、狹窄、梗阻通過三維影像的方式呈現(xiàn)出來，并明確局部病灶中肝臟、膽囊、血管等各個(gè)器官組織的解剖學(xué)位置，準(zhǔn)確定位穿刺部位進(jìn)行碎石、取石[23]。對于膽道結(jié)石清除不徹底，需要多次進(jìn)行取石手術(shù)的患者而言，經(jīng)皮膽道鏡取石術(shù)在三維立體成像的基礎(chǔ)上可直觀地進(jìn)行全方位觀察，選擇最佳的穿刺方向與部位以清除結(jié)石。而且經(jīng)皮膽道鏡取石術(shù)不需要開腹進(jìn)入腹腔，能減少多次腹部手術(shù)史患者損傷機(jī)會(huì)，手術(shù)過程能維持Oddis括約肌的功能完整，有效降低膽道損傷、狹窄及術(shù)后逆行感染的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.4?機(jī)器人輔助手術(shù)系統(tǒng)

機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)具有精準(zhǔn)度高的優(yōu)勢，在近十幾年來于臨床上的應(yīng)用得到較好的發(fā)展，達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)是目前應(yīng)用最為廣泛的機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)[24]。機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)也是在三維立體成像的基礎(chǔ)上進(jìn)行手術(shù)，與腹腔鏡、內(nèi)鏡相比其視野更為清晰。而機(jī)器人系統(tǒng)的機(jī)械臂與人手相比手體積較小，自由活動(dòng)度高，擁有更高的精確性、穩(wěn)定性，能夠更加高效地完成狹窄膽管內(nèi)的復(fù)雜手術(shù)。

2.2?中西醫(yī)結(jié)合防治膽石病的研究

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膽石病的病因是膽腑功能失司導(dǎo)致的結(jié)石內(nèi)生。而導(dǎo)致膽腑功能失司的原因可分為外因和內(nèi)因兩大部分。外因多為飲食不節(jié)，濕、熱、痰飲等郁結(jié)于肝。內(nèi)因多為情志不調(diào)，肝氣不舒而憂思成疾。肝膽互為表里，肝可生成精汁，精汁即為膽汁，由肝氣所化，若肝氣不舒，則無法疏泄精汁，造成膽腑失暢，內(nèi)生結(jié)石。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，肝細(xì)胞經(jīng)代謝產(chǎn)生膽汁并輸送與膽道系統(tǒng)的機(jī)理一致。因此中西醫(yī)結(jié)合的治療方式能更好地防止“致石性膽汁”的分泌，根據(jù)中醫(yī)學(xué)中疏肝理氣的辨證思想，并結(jié)合西醫(yī)學(xué)中改善肝細(xì)胞代謝，調(diào)控并穩(wěn)定膽汁酸/膽固醇比例的治療方法，能更加有效地在臨床上防治膽石病[25]。

西醫(yī)學(xué)治療膽石病的口服藥主要有膽酸類、依折麥布及他汀類、核受體靶向類、促膽囊運(yùn)動(dòng)類等。膽酸類藥物主要作用是調(diào)節(jié)肝細(xì)胞分泌膽汁酸，降低膽固醇的含量，穩(wěn)定膽鹽/膽固醇的比例;依折麥布及他汀類藥物兩者協(xié)同可減少膽固醇的吸收，抑制膽固醇的合成;核受體靶向類藥物主要調(diào)控膽汁酸/膽固醇的比例，調(diào)控膽汁酸合成、分泌、吸收等代謝作用;促膽囊運(yùn)動(dòng)類藥物主要是通過刺激Caljal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of cajal，ICC）放電，保障膽囊持續(xù)、規(guī)律地收縮，使膽汁的排泄功能正常。因此西醫(yī)學(xué)治療膽石病的基本原則主要是穩(wěn)定膽汁酸的代謝功能正常，保障正常膽汁的分泌和排泄[26]。

中醫(yī)藥治療膽石病的方法較多，其中以唐乾利教授為代表的“膽病從肝論治”理論在抑制“致石性膽汁”的分泌，防治膽石病方面具有較好的應(yīng)用[27]。其認(rèn)為膽病多源于肝，主張治膽應(yīng)先治肝，從肝論治膽病，且此原則應(yīng)貫徹到膽結(jié)石防治的全過程。唐乾利教授首創(chuàng)的大黃靈仙方，以疏肝理氣、利膽排石為治療原則，借助現(xiàn)代研究技術(shù)，從蛋白、基因甚至分子學(xué)等層面分析中醫(yī)藥防治膽石病的作用機(jī)制[28]。其通過氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)探究大黃靈仙方影響膽汁中各代謝產(chǎn)物的交互作用機(jī)制，能降低丙氨酸、檸檬酸、羥脯氨酸等氨基酸的含量，防治病理性膽汁分泌，提高?；撬?、膽堿等的含量，保護(hù)肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能完整;增加甘油三酯在脂肪細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存，防止脂肪酸進(jìn)入肝臟，抑制脂滴的產(chǎn)生，減少肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞核固縮、核周隙增寬的發(fā)生概率，防止出現(xiàn)細(xì)胞核凋亡的情況;通過改善細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)，減少肝纖維化的發(fā)生，減少“致石性膽汁”的分泌[29]。因此中西醫(yī)結(jié)合防治膽石病的模式是今后發(fā)展的重要方向。從膽石病的致病機(jī)制出發(fā)，中醫(yī)藥、西藥均能改善膽汁酸的代謝功能，均能防治“致石性膽汁”的分泌，使膽汁排出正常。

3?問題與展望

目前對膽石病的致病機(jī)制研究越來越深入，其機(jī)理分析也越來越明確，能為膽石病的臨床防治提供更好的理論與技術(shù)指導(dǎo)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究已不僅僅是對膽汁組成成分進(jìn)行分析，還進(jìn)一步使用代謝組學(xué)技術(shù)分析代謝產(chǎn)物的交互作用，歸納整理出相應(yīng)的代謝圖譜能夠明確不同代謝產(chǎn)物之間的變化與聯(lián)系，分析膽汁內(nèi)多種代謝物與介導(dǎo)膽汁生成相關(guān)信號通路的影響，對膽石病的防治研究具有較好的作用。微創(chuàng)手術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合治療模式的完善與發(fā)展，如西醫(yī)重治，中醫(yī)重防，中西醫(yī)有機(jī)結(jié)合為膽石病的防治提供更廣闊的診療思路[30]。但任何一種診療方式均存在一定的不足，例如微創(chuàng)手術(shù)對操作者的技能水平要求較高，且對于部分復(fù)雜結(jié)石、感染較嚴(yán)重的患者仍需留置T管，對患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響;中西醫(yī)結(jié)合治療模式對診療醫(yī)師的辨證論治水平同樣有較高的要求等。雖然存在一些亟需解決的問題，但多種治療方式聯(lián)合治療，能避免單一診療模式中存在的缺陷與不足，最大限度為患者解決病痛。從解決“致石性膽汁”的分泌這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)出發(fā)，清除已有結(jié)石，防治結(jié)石再生，因此多種治療方式聯(lián)合應(yīng)用于膽石病的防治是未來的發(fā)展方向，也是今后膽石病防治研究的主要策略?；A(chǔ)研究的重大突破在于進(jìn)一步明確膽石形成機(jī)理及藥物干預(yù)的具體靶點(diǎn)，以期開發(fā)出防治膽石病的安全高效臨床新藥。

參?考?文?獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-10-13?修回日期：2020-11-06）

（編輯：潘明志）