外泌體通過PI3K/Akt信號通路調(diào)控細(xì)胞的作用

劉津 覃繼新

【關(guān)鍵詞】?外泌體;腫瘤;PI3K;Akt;作用機(jī)制

中圖分類號：R730.5?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.01.015

外泌體是由細(xì)胞所產(chǎn)生的小體，在近年來的研究中發(fā)現(xiàn)外泌體能夠傳遞信號分子，調(diào)控靶細(xì)胞的生理功能，在細(xì)胞的生長發(fā)展中起著重要作用。磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱Akt）信號通路是一條經(jīng)典的細(xì)胞信號通路，在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用。近幾年發(fā)現(xiàn)外泌體可以通過PI3K/Akt信號通路，起到調(diào)控細(xì)胞作用的研究逐漸增多，我們對此進(jìn)行總結(jié)。

1?外泌體的結(jié)構(gòu)及功能

1.1?外泌體的結(jié)構(gòu)

外泌體（exosome），又被稱為腔內(nèi)小泡（intraluminal vesicles，ILVs），是由各種細(xì)胞分泌，廣泛存在于人體的囊泡狀結(jié)構(gòu)[1]，其被脂質(zhì)雙分子層膜包裹。在血漿、尿液、精液、唾液、支氣管液、腦脊液、母乳、血清、羊水、滑膜液、眼淚、淋巴、膽汁和胃酸中都可檢測到外泌體的存在[2]，外泌體經(jīng)核內(nèi)體途徑形成，通常直徑30～150 nm到40～200 nm不等[3～6]。外泌體形成后被多泡狀小體（MVBs）所包裹，參與蛋白質(zhì)的分類、回收、儲存、運(yùn)輸和釋放[4]，當(dāng)MVBs與細(xì)胞膜融合后，外泌體就被釋放到細(xì)胞外[6～9]。外泌體內(nèi)含有mRNA、miRNA、DNA、蛋白質(zhì)等多種具有生物活性的物質(zhì)[10]。

1.2?外泌體的基本功能及應(yīng)用

外泌體參與細(xì)胞間通訊、細(xì)胞維持和腫瘤進(jìn)展，此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)外泌體通過充當(dāng)抗原呈遞小泡來刺激免疫應(yīng)答[11～12]，在神經(jīng)系統(tǒng)中，外泌體被發(fā)現(xiàn)有助于促進(jìn)髓鞘形成、神經(jīng)突生長和神經(jīng)細(xì)胞存活，從而在組織修復(fù)和再生中發(fā)揮作用[13～17]。與此同時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外泌體被發(fā)現(xiàn)含有可能有助于疾病進(jìn)展的致病蛋白，如淀粉樣蛋白肽、超氧化物歧化酶和突觸核蛋白[18～20]。腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體攜帶特定的蛋白質(zhì)、RNA或突變的基因序列，通過外泌體作用于對應(yīng)的靶細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移、增殖和發(fā)展[21]。隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)外泌體常常攜帶某些疾病的特異性物質(zhì)，從而作為疾病診斷的依據(jù)[22～26]。由于外泌體存在于體液，這就意味著可以通過低限度甚至無創(chuàng)操作的方法來診斷疾病或監(jiān)測患者的治療反應(yīng)。外泌體的另一個潛在的應(yīng)用是監(jiān)測患者的疾病治療的反應(yīng)能力[27]，如果外泌體可以反映疾病的狀態(tài)，而治療是有效果的，外泌體則會表現(xiàn)出變化。基于外泌體具有抗原呈遞的功能，且外泌體半衰期長，人體耐受好，能穿透細(xì)胞膜，并具有潛在的靶向特定細(xì)胞的能力，有人提出將外泌體應(yīng)用于疫苗開發(fā)或其他免疫學(xué)目的[11～12]。此外，由于外泌體的這些優(yōu)勢，它們也是開發(fā)藥物傳遞系統(tǒng)的理想材料[28]。雖然將RNA和蛋白質(zhì)引入外泌體并通過外泌體將這些物質(zhì)靶向傳遞到特定區(qū)域的方法仍在研究中，但外泌體能夠裝載蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)，是其成為具有吸引力的藥物遞送系統(tǒng)的另一個優(yōu)勢[29]。最后，已經(jīng)證明間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體本身可以作為一種治療實(shí)體，幫助減少組織損傷[30～34]。

2?PI3K/Akt的結(jié)構(gòu)及基本功能

2.1?PI3K

PI3K屬于原癌基因，是肌醇和磷脂酰肌醇的重要激酶，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和地位，分為3型，分別是Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。其中關(guān)于Ⅰ型PI3K最為深入的研究。Ⅰ型PI3K可以被受體酪氨酸激酶等激活。同時可以進(jìn)一步分為ⅠA和ⅠB，其中ⅠA在腫瘤中表達(dá)較多。受體酪氨酸激酶可以激活ⅠA，ⅠB則是被G蛋白激活。ⅠA是由P85和P110組成，其中P85是調(diào)節(jié)亞單位，具有3種亞型（p85α、p85β和p85γ），分別由PIK3R1、PIK3R2和PIK3R3所編碼。P110是催化亞單位，分為p110α、p110β和p110γ三種亞型，分別被PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD編碼[35]。

2.2?Akt

Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PI3K主要下游效應(yīng)分子，屬于ACG蛋白激酶家族。由大約480個氨基酸序列組成，分子量約57 kD，分為Akt1、Akt2和Akt3三種亞型，分別由3個不同基因所編碼，稱為PKBα、PKBβ和PKBγ。在結(jié)構(gòu)上，Akt由3個亞基所組成，分別是N-末端的PH區(qū)，含核心激酶的CAT區(qū)域和C-末端的EXT區(qū)域。Akt主要存在于細(xì)胞漿內(nèi)，當(dāng)Thr308和Ser473兩個重要位點(diǎn)磷酸化后，可以使Akt被激活。

2.3?PI3K/Akt基本功能

PI3K可以被蛋白酪氨酸激酶受體或G蛋白偶聯(lián)受體所激活[36]。激活的PI3K會磷酸化質(zhì)膜上的PI（4，5）P2，轉(zhuǎn)化為第二信使PI（3，4，5）P3，使得Akt與PDK1結(jié)合，從而轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜，被PDK1和mTORC2（the mammalian target of rapamycin complex 2）磷酸化，導(dǎo)致Akt的激活。而Akt被激活可以引起大量下游蛋白的磷酸化，比如糖原合成激酶3、叉頭轉(zhuǎn)錄因子、西羅莫司靶蛋白復(fù)合物1等等，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖擴(kuò)散、新陳代謝等大量生理活動。PI3K/Akt通路在許多不同的惡性腫瘤的發(fā)生、增殖、生長、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、干細(xì)胞樣表型、免疫微環(huán)境和耐藥性密切相關(guān)[37]。

3?外泌體與PI3K/Akt的關(guān)系

目前發(fā)現(xiàn)外泌體中大量不同的miRNA可以抑制PI3K/Akt的上游抑制性蛋白PTEN，從而激活PI3K/Akt信號通路，起到保護(hù)細(xì)胞的作用。在組織細(xì)胞中表現(xiàn)出抗凋亡，促進(jìn)修復(fù)的作用，而在腫瘤細(xì)胞中起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、生長及耐藥的作用。

3.1?心肌細(xì)胞的保護(hù)及抗凋亡作用

ARSLAN[38]對C57BI6/J小鼠進(jìn)行了30分鐘的缺血再灌注，并在灌注前4分鐘予以外泌體或生理鹽水，結(jié)果顯示外泌體可以減少45%的梗死面積，在試驗(yàn)后28天內(nèi)的檢查發(fā)現(xiàn)外泌體治療的動物左心室功能及形態(tài)顯著保留;同時再灌注一小時內(nèi)用外泌體可以降低氧化應(yīng)激，增加Akt磷酸化，降低局部及全身炎癥，表明外泌體可以恢復(fù)細(xì)胞功能，減少氧化應(yīng)激，增強(qiáng)心肌損傷后修復(fù)和功能保留。其他研究也顯示來自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體，可以通過提高ATP水平，降低細(xì)胞的氧化應(yīng)激，并激活PI3K/Akt通路的活性，增強(qiáng)心肌活力，從而預(yù)防和減輕心肌缺血再灌注損傷之后的不良重構(gòu)。在SUN等[39]研究中，來自低氧預(yù)處理的臍帶細(xì)胞分泌的外泌體，通過miR-486-5P可以激活PI3K/Akt通路又達(dá)到H9C2細(xì)胞增殖，起到抗凋亡作用，PI3K的特異性抑制劑LY294002可以抑制抗凋亡作用，從而證實(shí)了外泌體通過調(diào)控PI3K/Akt信號通路，起到抗凋亡的作用。而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體作用于心肌干細(xì)胞后可以通過miR-21抑制PTEN的表達(dá)，從而激活PI3K/Akt信號通路，保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激引發(fā)的凋亡，而PI3K/Akt信號通路的特異性抑制劑LY294002和miR-21抑制劑阻斷該保護(hù)作用[40]。LIU等利用低氧預(yù)處理促進(jìn)了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體，然后將其提取，作用于缺血缺氧處理后的心肌細(xì)胞H9C2，發(fā)現(xiàn)外泌體可明顯抑制缺血缺氧所誘導(dǎo)的H9C2細(xì)胞的凋亡，表現(xiàn)出抗凋亡作用，同時還發(fā)現(xiàn)外泌體降低LC3B-II/I 和 beclin-1的表達(dá)，激活PI3K/Akt/mTOR通路，而PI3K的特異性抑制劑LY294002可以減弱外泌體的抗凋亡作用，由此推測人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體通過PI3K/Akt/mTOR通路調(diào)控細(xì)胞自噬，抑制缺血缺氧誘導(dǎo)的H9C2凋亡[41]。

3.2?組織修復(fù)增生

在骨創(chuàng)傷修復(fù)中，多能干細(xì)胞來源的外泌體可以被人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞所攝取，然后通過激活PI3K/Akt通路，增強(qiáng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖、遷移和成骨分化，增強(qiáng)hr-TCP的成骨誘導(dǎo)能力，從而促進(jìn)骨組織的修復(fù)，進(jìn)一步說明外泌體可以作為一種生物活性材料，提高生物材料的生物活性[42]。ZHANG 等[43]發(fā)現(xiàn)吸收脂肪干細(xì)胞來源的外泌體后，成纖維細(xì)胞的增殖和遷移表現(xiàn)出明顯的劑量依賴性增長，同時在外泌體的作用下，成纖維細(xì)胞中Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、MMP1、bFGF和TGF-271的mRNA及蛋白表達(dá)水平均明顯升高，同時體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)p-Akt/Akt也明顯激活，使用特異性PI3K的抑制劑LY294002可以明顯抑制外泌體增多導(dǎo)致的各種改變，從而認(rèn)為脂肪干細(xì)胞來源的外泌體可以通過PI3K/Akt信號通路促進(jìn)傷口愈合與創(chuàng)面修復(fù)。YANG 等[44]將提取的脂肪干細(xì)胞來源的外泌體作用于BALb/c小鼠真皮創(chuàng)面以及人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于對照組外泌體可以明顯改善BALb/c小鼠創(chuàng)面修復(fù)的水平，也能明顯增強(qiáng)HaCaT細(xì)胞的遷移和增殖能力，而采用外泌體抑制劑GW4869后，細(xì)胞的遷移和增殖能力恢復(fù)到正常水平，同時TGF-β1與miR-21互相抑制，他們通過PI3K/Akt信號通路調(diào)節(jié)HaCat細(xì)胞中MMP-2和TIMP-1蛋白的表達(dá)，從而影響創(chuàng)面的修復(fù)與愈合。

3.3?腫瘤增殖轉(zhuǎn)移

外泌體對腫瘤細(xì)胞的作用，更是獲得了大量深入的研究。目前大量的研究報道認(rèn)為外泌體可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。在直結(jié)腸癌中研究發(fā)現(xiàn)，高轉(zhuǎn)移性直結(jié)腸癌細(xì)胞的外泌體，作用于普通直結(jié)腸癌細(xì)胞后可以提高巖藻糖轉(zhuǎn)移酶4（FUT4）的表達(dá)水平，而FUT4可以激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，從而增強(qiáng)直結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力[45]。在胃癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，提取胃癌細(xì)胞SGC7901的外泌體，可以明顯增強(qiáng)SCG7901和BGC823細(xì)胞的增殖，同時導(dǎo)致Akt和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的激活，采用特異性抑制劑可以部分逆轉(zhuǎn)外泌體的增殖，從而認(rèn)為胃癌外泌體可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，至少部分通過激活PI3K/Akt信號通路[46]。YANG等[47]提取了腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的外泌體，發(fā)現(xiàn)其可以被肺癌細(xì)胞所攝取，而該外泌體中miR-210表達(dá)水平明顯提高，同時可以調(diào)控UPF1的表達(dá)水平，從而激活PTEN/PI3K/Akt信號通路，增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的遷移、增殖、侵襲能力。膀胱癌細(xì)胞T24的外泌體可以導(dǎo)致靶細(xì)胞中miR-21表達(dá)上調(diào)，抑制巨噬細(xì)胞中的磷酸酶并激活PI3K/Akt信號通路，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2極化，膀胱癌T24細(xì)胞遷移和侵襲能力明顯增強(qiáng)[48]。

3.4?腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥

腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的重要原因。多藥耐藥的產(chǎn)生機(jī)制很多，近年來外泌體將耐藥細(xì)胞的耐藥性傳遞給敏感細(xì)胞的研究逐漸深入，顯示了耐藥細(xì)胞外泌體中的miRNA轉(zhuǎn)移到敏感細(xì)胞中，通過上調(diào)PI3K/Akt通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥性。FU等[49]在肝癌耐藥細(xì)胞株Bel/5-FU中發(fā)現(xiàn)miR-32-5表達(dá)明顯上升，同時PTEN表達(dá)下降，過度表達(dá)的miR-32-5可以抑制PTEN的表達(dá)，從而激活PI3K/Akt通路，通過外泌體促進(jìn)血管生成與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)多藥耐藥的產(chǎn)生。在非小細(xì)胞肺癌耐藥機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，T790M突變而對EGFR 耐藥的非小細(xì)胞肺癌H1975細(xì)胞的外泌體可以被敏感非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞PC9所攝取，引起miR-522-3p的高表達(dá)，導(dǎo)致PC9的PI3K/Akt細(xì)胞信號通路明顯被激活，從而表現(xiàn)出對吉非替尼的耐藥[50]。

綜上，我們可以看出，間充質(zhì)細(xì)胞的外泌體具有修復(fù)組織、抗凋亡、增強(qiáng)細(xì)胞生存能力的作用，而腫瘤細(xì)胞外泌體也起著同樣的作用，可以通過激活PI3K/Akt信號通路，調(diào)控下游蛋白，促進(jìn)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移及耐藥的作用。如何利用這一機(jī)制，促進(jìn)創(chuàng)傷和創(chuàng)面修復(fù)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長轉(zhuǎn)移，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥，是進(jìn)一步研究的熱點(diǎn)。

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（收稿日期：2020-09-03?修回日期：2020-09-14）

（編輯：梁明佩）