非轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床特征與Ki67表達(dá)的相關(guān)性

林鑫，潘為濤

乳腺癌是指原發(fā)于乳腺上皮組織的惡性腫瘤，是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其5年相對(duì)生存率約為73.0%[1]。且近年來(lái)，因不良的飲食結(jié)構(gòu)和作息習(xí)慣，中國(guó)肥胖人群逐年增多，血脂異常相關(guān)疾病的患病率亦隨之增加。相關(guān)報(bào)道顯示，血脂高低可能對(duì)乳腺癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響[2]。乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是多因素共同作用的結(jié)果，其中重要的非遺傳性內(nèi)因素之一即為腫瘤生存的炎性微環(huán)境。而中性粒細(xì)胞(N)、淋巴細(xì)胞(L)均是參與炎性反應(yīng)過(guò)程的重要細(xì)胞，可直觀反映機(jī)體炎性反應(yīng)程度。腫瘤細(xì)胞可釋放各種細(xì)胞因子引起機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)[3]。近期已有學(xué)者研究認(rèn)為[4-5]，乳腺癌患者術(shù)前外周血N與L的比值(NLR)、血小板淋巴細(xì)胞比值(PLR)顯著高于健康組。Ki67為組織病理免疫組化重要的內(nèi)容之一，常作為臨床判斷腫瘤細(xì)胞增殖情況的指標(biāo)，其數(shù)值越高則表示處于活躍狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞多，惡性程度越高，與腫瘤疾病愈后呈負(fù)相關(guān)性。2011年至目前，St.Gallen專家共識(shí)中，均以14%為Cut-off值，將>14%者定義為高表達(dá)，為提示愈后欠佳的預(yù)判指標(biāo)。本研究擬通過(guò)回顧性研究，觀察體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、NLR、血脂等因素與非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ki67表達(dá)水平的相關(guān)性，進(jìn)一步探討其對(duì)非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后預(yù)判價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年7月-2019年7月福建省立醫(yī)院收治的乳腺癌患者100例，年齡27～72歲，中位年齡51.4歲。所有患者均經(jīng)術(shù)前CT影像學(xué)檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且均經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌。是否發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以術(shù)后病理為準(zhǔn)。并排除存在其他器官原發(fā)惡性腫瘤、術(shù)前 3個(gè)月內(nèi)存在感染、預(yù)期生存時(shí)間不足3個(gè)月的患者。

1.2 方法 回顧性分析患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)、血脂、術(shù)后分期、病理類型等。BMI=體質(zhì)量(kg)÷身高的平方(m2)，是目前國(guó)際上常用的衡量人體胖瘦程度的一個(gè)中立而可靠的指標(biāo)，正常范圍18.5～23.99 kg/m2，<18.5 kg/m2屬過(guò)輕，24～28 kg/m2屬過(guò)重，28～32 kg/m2屬肥胖，>32 kg/m2屬非常肥胖。NLR為乳腺癌患者術(shù)前末次外周血常規(guī)。血NLR Cut-off值采用以Ki67高低與否為終點(diǎn)作ROC曲線，并取其約登指數(shù)最大值所對(duì)應(yīng)的NLR數(shù)值1.230為Cut-off值?；旌闲愿咧Y(mixed hyperlipidemia，MHLP)，即血清三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)水平均異常升高。血清TG參考值為<1.7 mmol/L，血清TC參考值為<5.2 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。對(duì)所收集的100例非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析；將年齡、術(shù)前血清NLR水平和血脂情況與Ki67水平進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 乳腺癌術(shù)后病理情況 100例非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，Ki67≤14%者20例，Ki67>14% 80例；浸潤(rùn)型乳腺癌43例，非浸潤(rùn)型乳腺癌57例。腫瘤原發(fā)灶大小(T)為T1～T295例，T3～T45例。術(shù)后病理證實(shí)存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N+)者41例，未發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N-)59例。

2.2 年齡、BMI、NLR、血脂與Ki67水平的單因素分析 BMI異常升高、NLR高水平、合并有混合性高脂血癥(MHLP)的非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者術(shù)后病理Ki67高表達(dá)(>14%)率較高(P<0.05)。見(jiàn)表1。術(shù)前血脂僅TG異常升高者11例，其中Ki67≤14% 3例(27.3%)，僅TC異常升高者24例，其中Ki67≤14% 6例(25.0%)，TG和TC均無(wú)異常者有36例，其中Ki67≤14% 9例(25.0%)。是否合并單一血脂異常(高TG血癥或高TC血癥)對(duì)Ki67的高低無(wú)影響(χ2=0.000，P>0.05)。

2.3 非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者Ki67水平的多相關(guān)因素分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，BMI、NLR和MHLP均為影響非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者Ki67水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 影響非轉(zhuǎn)移性乳腺癌病理Ki67水平的單因素分析

表2 非轉(zhuǎn)移性乳腺癌病理Ki67水平的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

眾所周知，腫瘤疾病的病程和預(yù)后受患者首發(fā)時(shí)期腫瘤的分期、分化亞型等因素影響。近年來(lái)研究表明，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)釋放各種細(xì)胞因子引起機(jī)體非特異性炎性反應(yīng)，營(yíng)造并維持炎性微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展[3]。本研究結(jié)果顯示，在非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，高NLR患者Ki67高表達(dá)的發(fā)生率高于低NLR，而Ki67值高則表示處于活躍狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞多，故而提示該患者預(yù)后可能不良。這與其他相關(guān)研究報(bào)道相符[6]。而王騰等[7]研究結(jié)果亦顯示，術(shù)前NLR能對(duì)乳腺癌根治術(shù)后的無(wú)疾病生存時(shí)間(DFS)產(chǎn)生影響，術(shù)前高NLR組患者其術(shù)后DFS較短。乳腺癌患者的NLR等指標(biāo)對(duì)乳腺癌的轉(zhuǎn)移有重要的參考價(jià)值[5]。但為NLR高低的Cut-off值具體定為多少更具有臨床參考價(jià)值，這有待于進(jìn)一步大數(shù)據(jù)的研究結(jié)果。而NLR由血常規(guī)計(jì)算獲得，臨床可操作性強(qiáng)，可多次動(dòng)態(tài)檢測(cè)。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，乳腺癌的治療已是多模式的個(gè)體化管理治療。肥胖和血脂水平也是其中重要的控制指標(biāo)。而B(niǎo)MI是目前臨床上最常用的評(píng)價(jià)超重、肥胖的指標(biāo)。超重可能增加包括乳腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)病率[8]。同時(shí)，國(guó)外有研究[9]以患癌小鼠和人乳腺癌組織為模型，發(fā)現(xiàn)肥胖促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移的過(guò)程。肥胖者血液中由于免疫細(xì)胞分泌的瘦素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等相關(guān)因子濃度的上調(diào)，抑制了乙酰輔酶A羧化酶的活性，從而導(dǎo)致脂肪酸前體乙酰輔酶A的累積，進(jìn)而改變了相關(guān)基因表達(dá)的蛋白水平，最終促進(jìn)了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。這與本研究的高BMI乳腺癌患者其高Ki67水平發(fā)生率較低BMI顯著性升高的結(jié)果相符，并從微觀角度一定程度上解釋了該現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，雖然單一的高TG血癥或高TC血癥對(duì)乳腺癌患者Ki67高表達(dá)發(fā)生率未呈現(xiàn)顯著性關(guān)聯(lián)，但合并有MHLP者，其Ki67高表達(dá)率較無(wú)存在MHLP者要顯著升高。陳妮娜等[10]研究顯示,乳腺癌患者血脂濃度與Ki67表達(dá)息息相關(guān)。最終因素目前尚不明確，但有學(xué)者認(rèn)為，這可能與血脂異常導(dǎo)致細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降、人體的免疫監(jiān)視和免疫清除功能將受到抑制有關(guān)[11-12]。乳腺癌患者血脂水平允許控制至什么水平可解除其危險(xiǎn)因素效應(yīng)尚有待于進(jìn)一步多中心、多學(xué)科、大樣本量的大數(shù)據(jù)分析研究，從而更精確地為乳腺癌患者的日常血脂管控提供理論依據(jù)。本研究結(jié)果未顯示出年齡分組、BMI、NLR水平及血脂情況對(duì)非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的術(shù)后病理是否是浸潤(rùn)型存在顯著性關(guān)聯(lián)。臨床尚不能認(rèn)為可通過(guò)年齡、BMI、NLR水平及血脂情況對(duì)乳腺癌患者病理是否是浸潤(rùn)型進(jìn)行預(yù)判。查閱近期相關(guān)報(bào)道亦未發(fā)現(xiàn)相關(guān)陽(yáng)性結(jié)果。但仍需待前瞻性、多中心、大樣本量研究結(jié)果進(jìn)一步明確之。

綜上所述，非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可通過(guò)術(shù)前BMI、NLR、是否合并MHLP預(yù)估患者術(shù)后病理Ki67是否出現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，對(duì)其預(yù)后轉(zhuǎn)歸具有一定的預(yù)判價(jià)值。