腫瘤免疫治療致甲狀腺功能異常的99TcmO4- SPECT 顯像分析及文獻復習

董華 劉東海 李亞男 胡海龍 張遵城

1 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院核醫(yī)學科 300211；2 天津康復療養(yǎng)中心醫(yī)學影像科 300074；3 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院泌尿外科 300211

近年來，免疫檢查點抑制性抗體在惡性腫瘤臨床治療試驗中的作用已經(jīng)得到認同[1]。但此類藥物會引發(fā)一些不良反應，其中免疫相關不良反應以甲狀腺功能（簡稱甲功）障礙比較多見，尤其是既往有甲狀腺病史的患者更容易發(fā)生甲功紊亂。我們通過對2 例惡性腫瘤患者經(jīng)免疫治療后甲狀腺損傷機制、處理方式及患者預后等不同的情況展開分析，以期指導臨床醫(yī)師重視甲狀腺顯像，避免誤診及影響預后。

1 患者資料

病例1 為男性患者，81 歲，既往有甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）病史，已停藥20 余年。2019 年12 月12 日因膀胱腫瘤入院，術前1 d 甲功測定僅血清TSH 低于正常水平，甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）高于正常水平，T3、T4、游離三碘甲腺原氨酸（free thiiodothronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平均在正常范圍內(nèi)。為進一步鑒別診斷自身免疫甲狀腺炎與甲亢（Grave's 病），行甲狀腺99TcmO4-SPECT 顯像，掃描結果提示甲狀腺攝取彌漫性增高（圖1），給予甲巰咪唑5 mg，口服，1 次/d，術后組織病理學檢查結果確診為膀胱尿路上皮乳頭狀癌，侵及肌層。2020 年1 月2 日首次行德瓦單抗免疫治療，即程序性細胞死亡配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制性抗體免疫治療，次日甲功各項指標平穩(wěn)（表1），患者繼續(xù)口服甲巰咪唑，劑量仍為5 mg。2020 年1 月21 日行第2 次德瓦單抗免疫治療，次日甲功各項指標略有波動（表1）?；颊咧髟V偶有心慌，囑其口服甲巰咪唑10 mg，1 次/d。2020 年2 月9 日行第3 次德瓦單抗免疫治療，次日甲功各項指標波動較前次明顯（表1），患者主訴偶有心慌，囑其口服甲巰咪唑10 mg，2 次/d。2020 年3 月31 日因局部復發(fā)行“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術”，術前甲功各項指標（除TPO-Ab）較前次改善（表1），患者無心慌、乏力等不適主訴，繼續(xù)口服甲巰咪唑10 mg，每日2 次。

表1 81 歲膀胱尿路上皮乳頭狀癌男性患者不同時間免疫治療后甲狀腺功能各項指標的水平Table 1 Thyroid function indexes of 81 years old male patient with bladder urothelial papillary carcinoma after each immunotherapy

圖 1 膀胱尿路上皮乳頭狀癌患者（男性，81 歲）免疫治療前99TcmO4- SPECT 甲狀腺平面顯像圖 SPECT 為單光子發(fā)射計算機體層攝影術Figure 1 The imaging of thyroid 99TcmO4- SPECT scintigraphy before immunotherapy in patient with bladder urothelial papillary carcinoma (male, 81 years old)

病例2 為男性患者，64 歲，因膀胱占位于2019 年7 月22 日行手術治療，術后組織病理學檢查結果確診為膀胱高級別乳頭狀尿路上皮癌，侵及肌層，分期為pT2NxMx。2019年8 月13 日入院行免疫治療，治療前甲功各項指標均處于正常范圍內(nèi)（表2），給予信迪利單抗（PD-1）免疫治療，治療后患者無明顯不良反應。2019 年9 月2 日入院行第2 次免疫治療，治療前TSH 水平低于正常范圍，其余各項指標均正常（表2），繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。2019 年9 月23 日入院行第3 次免疫治療，治療前TSH 水平低于正常范圍，F(xiàn)T3和FT4水平高于正常范圍值（表2），為進一步鑒別診斷自身免疫甲狀腺炎與甲亢 ，行甲狀腺99TcmO4-SPECT 顯像，結果顯示甲狀腺攝取呈彌漫性減低（圖2），因患者偶有心慌，無其他不適主訴，為避免對免疫治療造成影響，給予β 受體阻滯劑對癥治療后，繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。2019 年11 月11 日因疾病進展行“膀胱全切術+雙側盆腔淋巴結清掃術+全尿道切除術+回腸代膀胱術”。 2019 年12 月10 日入院行第4 次免疫治療，治療前TSH 水平高于正常范圍，其余指標均正常（表2），囑患者口服優(yōu)甲樂25 μg，1 次/d，并繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。2020 年1 月6 日入院行第5 次免疫治療，治療前TSH 水平高于正常范圍，其余指標均在正常范圍內(nèi)（表2），囑患者口服優(yōu)甲樂37.5 μg，1 次/d，并繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。2020 年3 月28 日入院行第6 次免疫治療，治療前TSH 水平高于正常范圍，伴FT4水平低于正常范圍，其余指標均正常（表2），囑患者口服優(yōu)甲樂50 μg，1 次/d，并繼續(xù)給予信迪利單抗免疫治療，治療后患者無明顯不適，出院。

圖 2 膀胱高級別乳頭狀尿路上皮癌患者（男性，64 歲）第3 次免疫治療前99TcmO4- SPECT 甲狀腺平面顯像圖像 SPECT為單光子發(fā)射計算機體層攝影術Figure 2 The imaging of thyroid 99TcmO4- SPECT scintigraphy before the 3rd immunotherapy in a patient with high-grade papillary urothelial carcinoma of the bladder (male, 64 years old)

表2 64 歲膀胱高級別乳頭狀尿路上皮癌男性患者不同時間免疫治療前甲狀腺功能各項指標的水平Table 2 Thyroid function indexes of a 64 years old male patient with high-grade papillary urothelial carcinoma of the bladder before each immunotherapy

2 討論

免疫治療并非直接針對腫瘤細胞，而是通過解除免疫系統(tǒng)的限制（PD-1 抗體），或者解除腫瘤細胞的防御系統(tǒng)（PD-L1 抗體），讓身體的免疫系統(tǒng)來殺滅腫瘤細胞。近年來，PD-1 及PD-L1 的抑制性抗體在惡性腫瘤臨床治療試驗中的作用已經(jīng)得到認同[1]。但此類藥物會引發(fā)一些不良反應，主要包括皮疹、乏力、食欲減低和免疫相關不良反應等[2]，后者以甲功障礙多見，尤其是既往有甲狀腺病史的患者更容易發(fā)生甲功紊亂，其中甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）更為常見，且多數(shù)患者在發(fā)生甲減之前均有短暫的亞臨床甲減或一過性甲亢發(fā)生[3-5]。參照2016 年版美國甲狀腺協(xié)會指南[6]，甲減為FT4水平降低、TSH 水平高于正常范圍；甲亢指FT4水平升高、TSH 水平低于正常范圍；亞臨床甲亢或甲減則為TSH 水平降低或升高，但FT4水平正常。本報告中的2 例患者經(jīng)免疫治療后的首發(fā)表現(xiàn)均為TSH 水平降低，F(xiàn)T3水平和FT4水平升高，而進行甲狀腺99TcmO4-SPECT 顯像得到的結果卻截然不同，選擇的處理方式及患者預后也大相徑庭。因此，我們認為，臨床上遇到甲功各項指標水平升高時，一定要進行甲功顯像，進一步鑒別診斷自身免疫甲狀腺炎與 甲亢，指導后續(xù)治療及預后評價。

病例1 有甲亢病史，本次復發(fā)考慮為 PD-L1 抑制劑誘發(fā)所致。PD-L1 抑制劑誘發(fā)甲亢的概率約為3.1%[7]。2017年歐洲臨床腫瘤協(xié)會發(fā)表了《免疫治療的毒性管理：ESMO臨床診斷、治療隨訪臨床實踐指南》[8]。該指南中提出發(fā)生甲亢，特別是有癥狀的患者需要使用 β 受體阻滯劑、抗甲狀腺藥物或類固醇激素治療。本例患者經(jīng)抗甲狀腺藥物治療后甲功明顯改善。

病例2 無甲狀腺相關病史，在行免疫治療后出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎，為避免類固醇激素治療影響免疫治療的療效，根據(jù)該領域首個多學科指南《免疫檢查點抑制劑引起的內(nèi)分泌急性并發(fā)癥管理》[9]，經(jīng)患者同意，僅給予β 受體阻滯劑對癥治療。隨著免疫治療對甲狀腺刺激的逐漸增加，患者發(fā)展為亞臨床甲減，進而發(fā)展為甲減，需長期使用甲狀腺激素替代治療。在既往的使用單藥PD-1 抗體治療實體瘤的研究中，藥物相關甲減的發(fā)生率為 5%～21%[3-4,10-11]。該患者甲功的變化過程與文獻報道的一過性甲亢類似[3-5]。但我們認為，其甲功升高是自身免疫性甲狀腺炎所致，并非甲亢，此時若行甲狀腺99TcmO4-SPECT，有利于指導治療及預后判斷。

目前，關于 PD-1 和 PD-L1 抗體治療引起甲功不良反應的機制尚不明確。有研究結果顯示，發(fā)生甲功不良反應可能與免疫相關炎癥性甲狀腺炎有關。有研究者認為，大多數(shù)免疫檢查點抑制劑（ICIs）引起的甲功障礙均較輕微，無需因此調(diào)整免疫檢查點抑制劑用藥[12]。本報告中的2 例患者在治療早期均表現(xiàn)為甲功各項指標升高，但行甲狀腺99TcmO4-SPECT 顯像發(fā)現(xiàn)兩者的發(fā)病機理不同，治療方法及預后也不同，這是臨床工作中需要注意的。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 董華負責方法的建立、論文的撰寫；劉東海、李亞男負責數(shù)據(jù)的收集與整理；胡海龍負責臨床資料撰寫的指導；張遵城負責論文的審閱。