富馬酸盧帕他定片對(duì)慢性自發(fā)性蕁麻疹患者T淋巴細(xì)胞及Th1/Th2失衡的影響

譚凌玲，許蕓，王凱

松滋市人民醫(yī)院，湖北松滋434200

慢性自發(fā)性蕁麻疹是臨床常見的皮膚疾病，癥狀反復(fù)發(fā)作，難以根治，嚴(yán)重影響患者的日常生活。慢性自發(fā)性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，與藥物、吸入劑、遺傳、感染、內(nèi)分泌失調(diào)等多種因素相關(guān)［1］。T淋巴細(xì)胞與蕁麻疹的關(guān)系已有諸多報(bào)道，T 淋巴細(xì)胞功能紊亂參與蕁麻疹的發(fā)生及發(fā)展［2］。另有研究顯示，蕁麻疹的發(fā)生與1型輔助性T細(xì)胞/2型輔助性T 細(xì)胞（Th1/Th2）失衡密切相關(guān)［3］。當(dāng)機(jī)體受到變應(yīng)原刺激后，導(dǎo)致以Th2 為主導(dǎo)的免疫應(yīng)答，Th2 能提高B 細(xì)胞對(duì)免疫球蛋白E（IgE）的合成，從而引起一系列變態(tài)反應(yīng)［4］。既往臨床多采用H1受體拮抗劑進(jìn)行治療，如開瑞坦、苯海拉明等，雖然短期內(nèi)能改善患者病情，但停藥后復(fù)發(fā)率高，且部分患者服藥后，Th1/Th2 失衡狀態(tài)仍未糾正［5］。近年研究發(fā)現(xiàn)，富馬酸盧帕他定片的抗組胺活性非常強(qiáng)，適用于慢性蕁麻疹、過敏性鼻炎的治療［6］。本研究觀察了富馬酸盧帕他定片對(duì)慢性自發(fā)性蕁麻疹患者T淋巴細(xì)胞及Th1/Th2失衡的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2014 年2 月—2018 年2月收治的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者152 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)2007 年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；年齡≥18歲；主要表現(xiàn)為皮膚癥狀，無明顯全身癥狀；每次風(fēng)團(tuán)持續(xù)時(shí)間不超過24 h；意識(shí)狀態(tài)、認(rèn)知功能良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前1周內(nèi)有抗組胺藥物治療史；入院前30 d 內(nèi)有長(zhǎng)效皮質(zhì)類固醇激素應(yīng)用史；肝、腎、腦、肺、心等重要臟器損害；因感染、藥物等因素誘發(fā)的蕁麻疹；合并全身感染；既往有精神病史；妊娠及哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成觀察組、對(duì)照組各76例。觀察組男41例、女35例，年齡18～76（41.62±10.29）歲，病程9～38（17.21 ± 6.79）個(gè)月，BMI 18～26（22.61 ± 2.15）kg/m2，風(fēng)團(tuán)數(shù)目4～20（11.27 ± 3.28）個(gè)，風(fēng)團(tuán)直徑1.06～2.73（1.84±0.42）cm；對(duì)照組男44 例、女32例，年 齡18～75（42.17 ± 9.12）歲，病 程7～39（16.73±6.93）個(gè)月，BMI 19～26（22.65±2.10）kg/m2，風(fēng)團(tuán)數(shù)目4～22（11.45±3.23）個(gè)，風(fēng)團(tuán)直徑1.01～2.76（1.79 ± 0.45）cm。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予開瑞坦片（上海先靈葆雅制藥有限公司）口服，10 mg/次，1 次/天。觀察組給予富馬酸盧帕他定片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司）口服，10 mg/次，1 次/天。兩組均治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 治療前及治療4 周后，根據(jù)《蕁麻疹診療指南（2007 版）》［7］中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)皮膚癥狀進(jìn)行評(píng)分，包括疼痛、瘙癢、風(fēng)團(tuán)直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)量4 項(xiàng)，每項(xiàng)計(jì)0～3 分，疼痛、瘙癢：無為0 分，輕度為1 分，可忍受為2 分，無法耐受為3 分；風(fēng)團(tuán)直徑：無為0分，＜1 cm為1分，1～3 cm為2分，＞3 cm為3分；風(fēng)團(tuán)數(shù)量：無為0 分，＜10 個(gè)為1 分，10～30 個(gè)為2 分，＞30個(gè)為3 分。以（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%計(jì)算癥狀評(píng)分下降指數(shù)。根據(jù)癥狀評(píng)分下降指數(shù)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，＞90%為臨床治愈，60%～89%為顯效，30%～59%為有效，＜30%為無效?？傆行?（臨床治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 Th1/Th2 細(xì)胞因子及T 淋巴細(xì)胞亞群 治療前及治療4 周后，分別采集患者清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，取血清。Th1/Th2 細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、白細(xì)胞介素10（IL-10）、白細(xì)胞介素12（IL-12）、γ 干擾素（IFN-γ），采用酶法檢測(cè)以上因子水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。采用流式細(xì)胞儀測(cè)定血清CD4+、CD8+T 淋巴細(xì)胞比例，計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.3.3 不良反應(yīng) 用藥過程中觀察患者是否出現(xiàn)頭痛、嗜睡、疲乏等癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以-x ± s 表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床治愈24 例，顯效28 例，有效18 例，無效6 例，總有效率為92.11%；對(duì) 照 組 分 別 為20、29、12、15 例 及80.26%。觀察組總有效率高于對(duì)照組（χ2=4.476，P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后血清IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ 水平比較 兩組治療后血清IL-4、IL-8、IL-10水平均低于治療前，血清IL-12、IFN-γ水平均高于治療前（P 均＜0.01）；觀察組治療后血清IL-4、IL-8、IL-10 水平低于對(duì)照組，IL-12、IFN-γ 水平高于對(duì)照組（P＜0.05或＜0.01），見表1。

表1 兩組治療前后血清IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血清IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

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2.3 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組治療后CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+均較治療前增高，CD8+T 淋 巴 細(xì) 胞 較 治療 前 下 降（P 均＜0.05 或＜0.01）；觀察組治療后CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+T 淋巴細(xì)胞低于對(duì)照組（P 均＜0.01）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)頭痛0 例、嗜睡1例、疲乏3例，對(duì)照組為2、1、2例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。所有癥狀均為輕度，無需藥物處理，繼續(xù)服藥數(shù)日后自行消失。

表2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

表2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.01。

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3 討論

蕁麻疹可導(dǎo)致真皮淺層出現(xiàn)水腫，但持續(xù)時(shí)間并不長(zhǎng)，可于數(shù)小時(shí)或數(shù)日后消退［8］。根據(jù)病程將其分為急性蕁麻疹和慢性蕁麻疹，前者經(jīng)治療后能在短期內(nèi)治愈，后者病程長(zhǎng)，風(fēng)團(tuán)發(fā)作無規(guī)律，很難徹底根治［9］。研究表明，幽門螺桿菌（Hp）與蕁麻疹的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生Hp 感染后，容易引起Th1/Th2失衡。另有研究提示，在Hp感染初期階段，免疫反應(yīng)主要通過Th1 進(jìn)行介導(dǎo)，在這種情況下，T細(xì)胞會(huì)促進(jìn)多種細(xì)胞因子抗體分泌，引起免疫應(yīng)答異常［10］。若Th1/Th2 失衡未能及時(shí)糾正，則會(huì)導(dǎo)致病情加重，增加治療難度，甚至引起嚴(yán)重并發(fā)癥，不利于改善預(yù)后。開瑞坦片為第二代抗組胺藥，有較強(qiáng)的抗H1受體作用，還可抑制嗜酸細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞聚集，降低肥大、嗜酸性細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)，發(fā)揮抗過敏作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用抗過敏藥容易引起耐藥，影響療效并導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增加。富馬酸盧帕他定片具有很強(qiáng)的抗組胺活性，高于西替利嗪及氯雷他定，其具有雙通道抗變態(tài)反應(yīng)藥物，可拮抗血小板PAF 活性［11］。該藥對(duì)多種炎癥因子分泌有抑制作用，能減輕機(jī)體炎癥。富馬酸盧帕他定片口服后吸收良好，服藥后0.75～1.00 h 達(dá)到血藥濃度峰值［12］，但有報(bào)道顯示富馬酸盧帕他定片可能有中樞抑制作用，但僅在高劑量中可能出現(xiàn)。談燕等［13］報(bào)道，富馬酸盧帕他定片可抑制嗜酸細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的移動(dòng)，有利于進(jìn)一步調(diào)節(jié)機(jī)體Th1、Th2 的表達(dá)，但具體機(jī)制尚未明確。本研究結(jié)果提示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，表明富馬酸盧帕他定片治療慢性自發(fā)性蕁麻疹效果顯著。

研究表明，蕁麻疹引起的過敏反應(yīng)與T 細(xì)胞異常存在關(guān)聯(lián)，具體表現(xiàn)為血清CD4+T 淋巴細(xì)胞下降而CD8+T 淋巴細(xì)胞增高，導(dǎo)致CD4+/CD8+處于失衡狀態(tài)［14］。若細(xì)胞免疫持續(xù)異常，則會(huì)促進(jìn)白三烯等炎癥物質(zhì)大量釋放，導(dǎo)致癥狀反復(fù)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+均較治療前增高，CD8+T淋巴細(xì)胞較治療前下降，表明兩種藥物均能改善免疫功能。觀察組治療后CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，CD8+T 淋巴細(xì)胞低于對(duì)照組，表明與開瑞坦片相比，富馬酸盧帕他定片能夠進(jìn)一步糾正CD4+/CD8+失衡。其機(jī)制可能是富馬酸盧帕他定片對(duì)組胺介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有抑制作用，從而能夠有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，改善T淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)。

IL-12、IFN-γ 由Th1 類細(xì)胞分泌，而IL-4、IL-8、IL-10 由Th2 類細(xì)胞分泌，Th1 與Th2 屬于互相制約、調(diào)節(jié)的關(guān)系，二者保持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，共同維持體液免疫和細(xì)胞免疫的正常運(yùn)行。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前血清IL-12、IFN-γ 水平較低，而IL-4、IL-8、IL-10水平較高，提示慢性自發(fā)性蕁麻疹可破壞Th1/Th2 的平衡狀態(tài)，加重過敏反應(yīng)。治療后兩組血清IL-4、IL-8、IL-10 水平均低于治療前，IL-12、IFN-γ 水平均高于治療前；觀察組治療后血清IL-4、IL-8、IL-10 水平低于對(duì)照組，血清IL-12、IFN-γ 水平高于對(duì)照組。提示兩種藥物均可有效糾正Th1/Th2 的失衡狀態(tài)，富馬酸盧帕他定片的效果更佳。

邢春華等［15］報(bào)道，10 mg 開瑞坦和富馬酸盧帕他定片的不良反應(yīng)比較無明顯差異，認(rèn)為二者均有良好的安全性。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)均為輕度，無需藥物處理，不影響治療，表明兩種藥物均有較高的安全性。

綜上所述，與開瑞坦片相比，慢性自發(fā)性蕁麻疹患者采用富馬酸盧帕他定片治療能進(jìn)一步對(duì)Th1、Th2 介導(dǎo)的細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)，糾正Th1/Th2 失衡，改善機(jī)體免疫，用藥安全性高。本研究也存在一定的局限性，如樣本量較少、觀察時(shí)間較短，未來我們將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)深入研究。