致心律失常性右室心肌病新觀點

楊豐菁 劉文玲

致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)是35歲以下人群發(fā)生室性心律失常和心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)的主要原因。自1982年Fontaine等[1]首次詳細報道以來，研究者們對該病的認識逐漸深入。制定ARVC診斷標準的國際專家組(International Task Force，ITF)1994年制定了首個ARVC診斷標準[2]，但由于其敏感性較低，因此2010年進行了修訂[3]，2015年發(fā)表了治療共識[4]；2019年美國心律學會(HRS)出臺了ARVC評估、危險分層及處理的專家共識[5]；2020年ITF發(fā)表了對目前ARVC診斷標準及鑒別診斷的評估意見[6]。本文將對近年來ARVC的臨床研究進展作一概述。

1 概念的變遷

ARVC是一種主要累及右室的遺傳性心肌病，以心肌細胞被纖維脂肪組織進行性替代為病理特征，易引發(fā)室性心律失常和SCD。近年來發(fā)現(xiàn)ARVC可以累及一側(cè)或兩側(cè)心室，有報道顯示39%的患者主要累及右室，5%累及左室，56%累及雙室[7]。故2019HRS專家共識(HRS Expert Consensus Statement)將ARVC稱為致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM)[5]，并將ACM的范疇擴展為除繼發(fā)于心肌缺血、高血壓、瓣膜病導致的心律失常以外的其他所有致心律失常性心肌病，包含了遺傳性、系統(tǒng)性、感染性和炎癥性疾病，如致心律失常性右(左)室心肌病、心臟淀粉樣變和結(jié)節(jié)病、Chagas病和左室致密化不全等。而ITF為了避免混亂，仍然維持ARVC的名稱和范疇，并未把其他遺傳性、系統(tǒng)性、感染性和炎癥性疾病納入ARVC的范疇[6]。

ARVC的特征性改變?yōu)橛倚氖仪粩U張及心肌纖維喪失、脂肪浸潤和纖維素替代，既往認為其好發(fā)于肺動脈漏斗部、右室心尖和下壁，被稱為“右室發(fā)育不良三角”；目前進展為“ARVC四合院”的觀點，其中還包含了左室下側(cè)壁，這是最常累及的左室區(qū)域。在ARVC的早期，三尖瓣下(周區(qū))和左室下外側(cè)壁是可能受累的區(qū)域[6]。

2 致病基因研究進展

目前發(fā)現(xiàn)ARVC相關(guān)基因15個，包括5個橋粒蛋白基因和10個非橋粒蛋白基因(表1)[6]。這些基因目前對臨床診斷與治療無特殊價值，在此不再贅述。

表1 致心律失常性右室心肌病相關(guān)基因

3 臨床分型

ARVC患者臨床表現(xiàn)包括心悸、暈厥甚至猝死，多在運動或精神緊張時出現(xiàn)。ARVC常發(fā)生于青少年和年輕成人，是運動性猝死的常見原因之一。

2010年修訂版專家組診斷標準(revised Task Force Criteria，rTFC)是針對典型ARVC提出的。隨著對疾病認識的深入，目前ITF提出了疾病的臨床分型[6]：① 典型ARVC，即僅累及右室；② 雙室受累型，包括均衡型、右室優(yōu)勢型和左室優(yōu)勢型，即分別對應于左右心室均衡受累、右室顯著受累和左室顯著受累；③ 左室型，僅累及左室，臨床證實無右室受累。

4 診斷進展

4.1 2010年修訂版專家組診斷標準的再評估

既往對ARVC的診斷主要依據(jù)2010年rTFC[3]。懷疑ARVC的患者應行12導聯(lián)心電圖、信號平均心電圖、二維超聲心動圖和(或)心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)以及動態(tài)心電圖監(jiān)測進行評估。運動試驗可揭示室性心律失常，也在推薦之列。對ARVC先證病例的所有一級和二級親屬均應進行同樣的無創(chuàng)性評估。

目前發(fā)現(xiàn)2010 ITF診斷積分有可能造成誤診：一方面，由于將基因變異作為診斷條件，錯誤解釋心電圖和影像，以及將其他類似的疾病誤診為ARVC而造成過度診斷；另一方面，由于缺乏CMR的特征性表現(xiàn)而漏診。2019 ITF提出了一些新的診斷意見，將CMR作為評估心室容量、收縮功能、室壁運動和心肌組織成分的標準方法，并提出了左室優(yōu)勢型ARVC的診斷標準[6]。

4.1.1 分子遺傳學 由于目前對ARVC遺傳基礎的了解不深，加之在正常人群和其他心肌病患者中高頻率的疾病相關(guān)基因變異而產(chǎn)生的高遺傳干擾，可能導致誤診，因此，根據(jù)遺傳性心肌病分子遺傳學檢測的建議，基因分型一般被用于已經(jīng)滿足ARVC臨床診斷標準的先證者中確定致病性或可能致病性突變，并且利用特異突變檢測篩選家族成員的基因攜帶者，以識別處于臨床前階段的患者。根據(jù)分子遺傳學專家的分析，對臨床臨界表現(xiàn)的患者進行基因檢測，如果疾病分子遺傳學結(jié)果支持診斷，將有助于明確臨床診斷。家族基因篩查也可用于心律失常危險分層?？紤]到基因劑量效應，橋粒蛋白基因變異的復合或雙基因雜合突變預示著可能發(fā)生嚴重的心律失常。

4.1.2 心肌組織檢查 心肌內(nèi)膜活檢不作為ARVC的常規(guī)檢查，僅用于某些散發(fā)性ARVC和主要左室受累的先證者；在這些患者中，最終的診斷取決于組織學排除某些疾病，如慢性心肌炎、結(jié)節(jié)病或其他心肌疾病。除心肌組織病理學檢查外，免疫組化分析可用于評估橋粒蛋白在閏盤內(nèi)的定位，對診斷亦有價值。右室心內(nèi)膜電壓標測(epicardial voltage mapping，EVM)建議僅用于特殊ARVC患者的診斷和準備進行消融治療的心律失常患者。

4.1.3 整體或局部功能障礙和結(jié)構(gòu)改變 由于當時在CMR對ARVC的診斷價值方面經(jīng)驗有限、特異性低，CMR的組織學特征(纖維化、脂肪浸潤和纖維脂肪瘢痕)未納入2010年ITF的診斷標準。然而，最近的研究表明，CMR結(jié)合局部室壁運動評估和組織特征可用于ARVC的診斷；當發(fā)現(xiàn)室壁運動改變和造影前后信號異常(包括左室脂肪浸潤和延遲釓增強)時，可診斷ARVC，其準確率最高可達98%。因此目前主張采用增強CMR對該病進行確診和更好地了解臨床特征。

4.1.4 心律失常 ARVC心律失常譜很廣，從孤立性室性早搏(premature ventricular complexes，PVCs)到持續(xù)性室速、室顫。心律失常的嚴重程度在不同患者和疾病的不同階段差異很大，心律失常發(fā)作時的12導聯(lián)QRS波群形態(tài)有助于判斷心律失常的起源和機制。按照2010 ITF診斷標準，室速的形態(tài)關(guān)系到診斷：左束支傳導阻滯型室速或電軸向下提示右(左)室流出道起源，為診斷ARVC的一個“次要條件”，但其特異性較低，有可能將特發(fā)性右室流出道室速誤診為ARVC。目前認為，左束支傳導阻滯型室速和電軸向上或不定提示右室游離壁起源的室速診斷ARVC的特異性更高，歸類為診斷的“主要條件”。右束支傳導阻滯型室速可能是左室受累或左室優(yōu)勢型的表現(xiàn)。24 h 動態(tài)心電圖監(jiān)測研究顯示，多數(shù)ARVC患者有頻發(fā)室早，無論是孤立性還是成對早搏>500次PVC/24 h，按照目前ITF標準均符合診斷條件，而不強調(diào)異位QRS波群形態(tài)。然而，這是有局限性的，因為起源于右室下壁的室早比>500 次PVC/24 h的數(shù)量及起源于右室流出道的室早特異性更高。通過運動試驗誘發(fā)的在12導聯(lián)心電圖上記錄的PVCs比24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測更具有診斷意義。

4.1.5 復極和除極心電圖異常 ARVC的心電圖改變包括V1—V3導聯(lián)T波倒置、右胸導聯(lián)QRS波延長、右胸導聯(lián)S波升支≥55 ms及Epsilon波。(1)V1—V3導聯(lián)T波倒置。目前認為右胸導聯(lián)T波倒置是最常見的ARVC心電圖改變。有研究表明，T波倒置程度同電解剖標測異常區(qū)域成正比。心電圖存在明顯電壓異常時，可無復極異常[8]。(2)去極異常，如QRS波增寬、時限延長，寬大的S波，完全或不完全性右束支傳導阻滯(同心臟瘢痕相關(guān))[9]。伴有右胸導聯(lián)終末激動時限(TAD)≥55 ms，特別是T波倒置是ARVC的特異性心電圖改變。V1和V2導聯(lián)ST段下斜型抬高同右室透壁疾病進展相關(guān)[8]。(3)肢體導聯(lián)低電壓提示左室受累。(4)Epsilon波。rTFC將Epsilon波作為ARVC的主要診斷條件，目前認為由于受到心電圖機濾過和采樣率的影響而變異比較大。因此，研究認為Epsilon波作為診斷條件要慎重[6]。

4.2 左室優(yōu)勢型的致心律失常性心肌病的診斷標準

(1)心電圖改變：肢體導聯(lián)QRS波低電壓(<0.5 mV)，下側(cè)壁導聯(lián)T波倒置。

(2)右束支傳導阻滯型心動過速。

(3)結(jié)構(gòu)與功能學特征符合左室低動力、無擴張和纖維化。

5 鑒別診斷

目前認為ARVC除了應該與特發(fā)性右室心律失常、Brugada 綜合征鑒別以外，還應與下述兩類疾病相鑒別：① 結(jié)節(jié)病累及心臟，導致炎癥、肉芽腫樣改變浸潤右室，心內(nèi)膜心肌活檢有重要的鑒別診斷意義，但為有創(chuàng)性檢查。心臟結(jié)節(jié)病早期多表現(xiàn)為傳導阻滯等心律失常，并有縱隔肺門淋巴結(jié)腫大等心臟外結(jié)節(jié)病受累表現(xiàn)，可與ARVC鑒別。② 擴張型心肌病，部分ARVC發(fā)展至左室或雙心室受累時可出現(xiàn)V4—V6導聯(lián)T波倒置、右束支傳導阻滯型室速及左室射血分數(shù)下降等表現(xiàn)，此時應與擴張型心肌病鑒別。

其他須與ARVC進行鑒別的疾病包括先天性心臟病，因容量負荷增大而導致的右室整體擴張與功能障礙，如房間隔缺損、肺動脈高壓、Uhl’s畸形(亦稱羊皮紙樣右心)及運動員心臟等。

6 治療進展

6.1 治療目標

目前臨床上治療ARVC患者最重要的目標包括：① 降低死亡率，包括心律失常性SCD或心力衰竭(心衰)導致的死亡；② 遏制右(左)室或雙室功能障礙和心衰的進展；③ 通過減少(消除)心悸、室性心動過速再發(fā)、ICD放電(適當?shù)幕虿贿m當?shù)?改善癥狀，提高生活質(zhì)量；④ 改善心衰癥狀，增加心功能儲備。治療方法包括改變不健康的生活方式、藥物治療、導管消融、ICD和心臟移植[4]。

6.2 危險分層及ICD應用

目前認為，ARVC患者猝死的原因主要為室速、室顫。近期一項納入45項研究的Meta分析表明，ARVC的確診患者中每年有10.6%出現(xiàn)心律失常事件；在疑似ARVC的患者中為3.7%/年；在ARVC突變基因攜帶者中為3.7%/年[10]。ARVC的風險預測因子包括持續(xù)性室速、非持續(xù)性室速、不明原因暈厥以及嚴重右(左)心功能不全[4,11]。確診ARVC的患者中，預測因子包括男性、年齡、V3導聯(lián)T波倒置、右心功能不全、有非持續(xù)性室速、室顫發(fā)作史。臨界ARVC患者中，其他預測因子包括電生理檢查結(jié)果陽性和從事體力勞動或運動時發(fā)生心律失常。在攜帶突變基因的患者，ARVC的預測因子為多個致病基因、左室功能不全、暈厥前兆[10]。

SCD是ARVC最嚴重的后果，年輕ARVC患者猝死率高達20%，特別是有遺傳背景者。對SCD高危人群而言，植入ICD是最有效的預防措施。但是，目前可用于ARVC危險分層研究的數(shù)據(jù)有限，基本上都是回顧性的三級轉(zhuǎn)診中心的資料，近來較大規(guī)模的注冊研究資料的病例大多也是來自同一中心過去已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)。來自歐洲和北美的18個中心合作開發(fā)了一個風險模型，入選了528例診斷為 ARVC但無室性心律失常或心臟驟停的患者，平均隨訪4.83年，發(fā)現(xiàn)男性、年輕、近6個月發(fā)生過暈厥、之前發(fā)生過非持續(xù)性室速、前下壁導聯(lián)T波倒置、右(左)室射血分數(shù)降低為室性心律失常的預測因子。ARVC患者5年無心律失常事件生存率73.6%[12]。

目前指南推薦的ICD植入指征[4-5]如下：① 有血流動力學不穩(wěn)定、持續(xù)性室速或室顫的ARVC患者應植入ICD(Ⅰ級推薦)；② 無論有無心律失常，有右室、左室或雙室嚴重收縮功能障礙的ARVC患者應植入ICD(Ⅰ級推薦)；③ 血流動力學穩(wěn)定、有持續(xù)性室速的ARVC患者，可考慮植入ICD(Ⅱa級推薦)；④ 有主要危險因素，如不明原因的暈厥、中度心室功能障礙或非持續(xù)性室速的ARVC患者，可考慮植入ICD(Ⅱa級推薦)；⑤ 經(jīng)過充分與患者溝通，告知ICD植入長期風險和獲益后，有次要危險因素的ARVC患者可考慮植入ICD(Ⅱb級推薦)。

6.3 導管消融術(shù)

若經(jīng)最大劑量藥物(包括胺碘酮)治療后仍有持續(xù)性或頻發(fā)單形性室速，行導管消融術(shù)可減少室速發(fā)作及ICD放電。

經(jīng)恰當ICD干預的ARVC患者，一次或多次心內(nèi)膜室速消融失敗者建議行心外膜室速消融術(shù)。

目前研究表明，由有經(jīng)驗的醫(yī)生開展心內(nèi)膜和心外膜聯(lián)合消融，進行廣泛心內(nèi)膜、心外膜基質(zhì)修飾，可消除患者可誘導的室性心律失常。上述手術(shù)操作安全而有效，長期隨訪中，在未應用抗心律失常藥物(如胺碘酮等)的情況下，大多數(shù)接受聯(lián)合射頻消融術(shù)的患者未再發(fā)生室性心律失常[13-16]。

持續(xù)性室速或頻繁恰當ICD干預的室速，藥物治療有效但不愿接受藥物治療的ARVC患者，也可以考慮行室速導管消融術(shù)。藥物難治性、血流動力學穩(wěn)定、單形性室速且未植入ICD的患者，導管消融術(shù)可作為首選治療方法。在消融前完善影像學檢查如CT或磁共振，可以幫助辨別基質(zhì)(通過對比劑延遲增強CMR，尤其是左室優(yōu)勢型的致心律失常性心肌病)、觀察纖維脂肪浸潤(對比劑增強CT)、觀察冠狀動脈以在射頻消融過程中避開冠狀動脈[17]。

6.4 心力衰竭和抗血栓藥物治療

右心衰和(或)左心衰的ARVC患者應采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和利尿劑進行規(guī)范化藥物治療。無癥狀的右室和(或)左室功能障礙的ARVC患者，可考慮應用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療。有腔內(nèi)血栓或靜脈(動脈)血栓史的患者，長期口服抗凝藥二級預防。

7 總結(jié)

ARVC或ACM是一種以心律失常和猝死為突出表現(xiàn)的、進展性的遺傳性心肌病，主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、心電圖、心臟影像學改變及基因檢測進行診斷。盡管治療方法已發(fā)展多年，但仍然面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。為了進一步改善危險分層和治療方法，需要了解更多關(guān)于自然史、長期預后和風險評估的信息。目前的治療和預防措施只是姑息療法，而不是根治性的。ARVC最終的確切治療方法尚有待于對病因、發(fā)病機制和分子機制新的發(fā)現(xiàn)和認識。