達(dá)諾瑞韋聯(lián)合長效α-干擾素治療基因3型慢性丙型肝炎患者療效研究

楊曉冬，賈 婷，張秀靈，高斯媛，余向瓊，李冬玲，喻明麗，林潮雙

丙型肝炎病毒(HCV)感染呈全球性流行，其感染率為2.8%，其中基因2、3型感染者占35.0%左右，而國內(nèi)在≤59歲人群中血清抗-HCV流行率為0.43%，基因3型感染者占9.1%，與肝硬化和肝癌的發(fā)生相關(guān)[1，2]。針對(duì)基因3型慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者，以往多給予聚乙二醇α-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，雖可取得一定的效果，但該標(biāo)準(zhǔn)治療方案總體療效還不滿意，尤其在高病毒載量者，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率(SVR)僅為58%左右，接近對(duì)基因1型感染者的療效[3，4]。近年來，有報(bào)道顯示，達(dá)諾瑞韋作為第二代NS3/4A蛋白酶抑制劑，其抗病毒活性較第一代NS3/4A蛋白酶抑制劑更強(qiáng)，且耐藥屏障高，安全性良好。以達(dá)諾瑞韋為基礎(chǔ)的抗病毒治療方案，如利托那韋、達(dá)諾瑞韋與聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療國內(nèi)基因1型感染的CHC患者的臨床療效確切，其SVR高達(dá)95.0%左右,但目前國內(nèi)鮮有關(guān)于應(yīng)用該方案治療基因3型CHC患者的報(bào)道[5]。我們聯(lián)合應(yīng)用利托那韋、達(dá)諾瑞韋、聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療基因3型CHC患者，觀察了臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年10月～2019年5月我院收治的基因3型CHC患者132例，男113例，女19例；年齡18～70歲，平均年齡為(49.9±11.5)歲。CHC診斷符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的標(biāo)準(zhǔn)[6]。所有患者年齡≥18歲，為HCV基因3型感染的CHC初治者，既往未接受過達(dá)諾瑞韋、長效α-干擾素治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基因3型CHC復(fù)治者；(2)合并乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒等感染；(3)重要臟器病變及精神性疾病；(4)自身免疫性肝?。?5)器官移植者；(6)失代償期肝硬化；(7)惡性腫瘤；(8)過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏；(9)有干擾素使用禁忌證者。將2017年10月～2018年7月入選患者66例作為對(duì)照組，將2018年8月～2019年5月入選患者66例作為觀察組，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者及其家屬簽署知情同意書，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核(批號(hào)：2018-3號(hào))。

1.2 治療方法 在對(duì)照組，給予聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120074)180 μg皮下注射，1次/w，利巴韋林(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960157 )15 mg.kg-1·d-1口服，持續(xù)治療24 w；觀察組在此基礎(chǔ)上，給予利托那韋(上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173132)100 mg口服，2次/d，達(dá)諾瑞韋(浙江歌禮藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180008)100 mg口服，2次/d，連續(xù)治療12 w。兩組療程結(jié)束后，門診隨訪24 w。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]2 w、4 w或12 w病毒學(xué)應(yīng)答：在治療2 w或4 w或12 w末血清HCV RNA檢測(cè)不到或較基線降低2 lg或以上。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)：在治療結(jié)束隨訪24 w時(shí)，血清HCV RNA定量檢測(cè)低于檢測(cè)下限。

1.4 檢測(cè)方法 使用西班牙BioSystems公司生產(chǎn)的A15型全自動(dòng)特種蛋白分析儀檢測(cè)血紅蛋白水平(上海源葉生物科技有限公司)；使用日本希森美康公司生產(chǎn)的Sysmex XS-800i型血細(xì)胞分析儀檢測(cè)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)(深圳子科生物科技有限公司)；采用熒光定量PCR法測(cè)定血清HCV RNA(深圳市康百得生物科技有限公司)；采用基因芯片法檢測(cè)HCV基因分型(深圳市普瑞康生物技術(shù)有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率比較 在治療的各階段，觀察組病毒學(xué)應(yīng)答率和SVR均顯著高于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組外周血細(xì)胞變化情況比較 在治療12 w末，兩組血細(xì)胞和血紅蛋白變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表1 兩組病毒學(xué)應(yīng)答率(%)比較

表2 兩組外周血細(xì)胞和血紅蛋白變化的比較

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率(%)比較

3 討論

CHC主要是感染丙型肝炎病毒而致病，屬一種發(fā)病率較高的病毒性肝炎，在全球廣泛流行，傳播途徑包括母嬰傳播、經(jīng)血和血液制品傳播及性傳播等，感染后易出現(xiàn)慢性化，可進(jìn)展為肝硬化和肝癌，臨床主要以清除機(jī)體丙型肝炎病毒，使患者獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，改善肝臟組織病理學(xué)損傷，預(yù)防肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生為治療目標(biāo)[7]。針對(duì)基因1型CHC患者，以往臨床上多采用聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療，成功率達(dá)44%～70%，且療程長，存在副作用[8，9]。近幾年來，直接抗病毒藥物應(yīng)用廣泛，通過抑制丙型肝炎病毒生命周期中某些重要病毒蛋白的表達(dá)，在不同階段阻斷其肝內(nèi)復(fù)制，發(fā)揮抗病毒療效[10，11]。聯(lián)合直接抗病毒藥物和聚乙二醇干擾素、利巴韋林治療方案已取代傳統(tǒng)方案成為了治療CHC患者的標(biāo)準(zhǔn)方案。有報(bào)道顯示，基因1型CHC患者接受為期12周的達(dá)諾瑞韋聯(lián)合拉維達(dá)韋治療，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率高達(dá)99%，尤其針對(duì)伴丙型肝炎病毒非結(jié)構(gòu)蛋白5A耐藥突變者，治愈率達(dá)100%[12]。但目前關(guān)于以達(dá)諾瑞韋為基礎(chǔ)的抗病毒方案，如利托那韋、達(dá)諾瑞韋、聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療基因3型CHC患者的臨床療效，國內(nèi)鮮有報(bào)道，我們對(duì)此展開了臨床觀察。

本研究結(jié)果顯示，觀察組2 w、4 w、12 w病毒學(xué)應(yīng)答率均顯著高于對(duì)照組，在治療結(jié)束后24 w隨訪時(shí)觀察組SVR顯著高于對(duì)照組，提示利托那韋和達(dá)諾瑞韋聯(lián)和標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療基因3型CHC患者療效確切。利托那韋和達(dá)諾瑞韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療基因1型CHC患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可達(dá)95%以上[13]。達(dá)諾瑞韋屬大環(huán)非共價(jià)可逆的非結(jié)構(gòu)蛋白3抑制劑，對(duì)基因1型NS3/4A蛋白的抑制作用強(qiáng)于第一代NS3/4A抑制劑，如Boceprevir(BCV)、Telaprevir(TLV)，且對(duì)基因4、5、6型NS3/4A蛋白均存在強(qiáng)抑制作用，與NS3/4A結(jié)合緊密且解離較慢，病毒抑制作用強(qiáng)而持久。非結(jié)構(gòu)蛋白3絲氨酸蛋白酶基于非結(jié)構(gòu)蛋白4A激活狀況下形成的二聚體，促使丙型肝炎病毒前體多聚蛋白分裂成非結(jié)構(gòu)蛋白4A、非結(jié)構(gòu)蛋白4B、非結(jié)構(gòu)蛋白5A和非結(jié)構(gòu)蛋白5B，對(duì)丙型肝炎病毒折疊發(fā)揮著重要作用。另外，非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A蛋白酶經(jīng)調(diào)控干擾素(IFN)調(diào)節(jié)因子-3表達(dá)，促使Ⅰ型干擾素表達(dá)下調(diào)，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)免疫通路破壞，引起宿主免疫逃逸，使非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A蛋白受抑，或經(jīng)兩條獨(dú)立通路完成對(duì)丙型肝炎病毒的抑制[14-16]。利托那韋屬抗病毒藥，可阻斷病毒聚合蛋白裂解，延遲疾病發(fā)展[17，18]。聚乙二醇干擾素α-2a屬長效α-干擾素，可調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)，包括誘導(dǎo)感染細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制受抑、抑制細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)等，而聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林是慢性丙型肝炎病毒感染患者的常規(guī)治療方案，其療效目前已得到臨床證實(shí)，可顯著提高患者病毒學(xué)應(yīng)答率，有效清除丙型肝炎病毒，改善患者肝功能。我們認(rèn)為，達(dá)諾瑞韋系泛基因型、高耐藥屏障、高抗病毒活性、安全性良好的藥物，與利托那韋、聚乙二醇干擾素α-2a、利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同作用，可增強(qiáng)對(duì)非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A蛋白的強(qiáng)抑制作用，顯著提高病毒抑制作用，實(shí)現(xiàn)抗病毒治療的目的。

本研究發(fā)現(xiàn)，在治療12周時(shí)兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白均無顯著變化，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率亦無明顯差異，與既往報(bào)道結(jié)果[19，20]相似，證實(shí)利托那韋和達(dá)諾瑞韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療基因3型CHC患者安全性較好。我們認(rèn)為，達(dá)諾瑞韋作為新一代蛋白酶抑制劑，屬國內(nèi)首個(gè)研發(fā)的小分子直接抗病毒藥物，耐藥屏障較高，無需行耐藥檢測(cè)，同時(shí)藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)較小，不良反應(yīng)多為輕度或一過性，且與劑量無關(guān)，所有不良反應(yīng)事件均可自發(fā)消失，無明顯的后遺癥，無患者因不良反應(yīng)出現(xiàn)停藥現(xiàn)象。針對(duì)利托那韋，通?；颊吣褪茌^好，常見的不良反應(yīng)多為輕度消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐等，具有可逆性。觀察組治療方案的安全性與對(duì)照組治療方案相似，以貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、中性粒細(xì)胞減少、流感樣癥狀等為常見的不良反應(yīng)，但這類不良反應(yīng)不排除與聚乙二醇干擾素α-2a或利巴韋林有關(guān)，而與利托那韋和達(dá)諾瑞韋相關(guān)的不良事件主要以惡心、腹瀉為主，故該四聯(lián)方案安全性較好，值得臨床繼續(xù)擴(kuò)大應(yīng)用和驗(yàn)證。

綜上所述，基因3型CHC患者接受利托那韋和達(dá)諾瑞韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a和利巴韋林治療具有良好的臨床療效，且安全性較好?？紤]到本文納入病例數(shù)偏少，且觀察時(shí)間較短，可能導(dǎo)致治療結(jié)果存在偏倚，故今后需進(jìn)一步長期觀察。