基礎肝病治療在原發(fā)性肝癌綜合治療中的重要作用

周新民，丁小鵬

目前，原發(fā)性肝癌(PLC)是我國第4位常見的惡性腫瘤和第2位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的健康和生命安全[1]。在現(xiàn)今醫(yī)療水平不斷進步、新藥研發(fā)和治療技術不斷涌現(xiàn)的情況下，PLC的治療仍然是我國和世界范圍的一大難題。隨著對PLC治療的不斷探索，人們普遍認識到綜合治療是提高PLC治療效果和改善生存率的重要舉措。除了針對腫瘤進行手術、介入、射頻和微波消融、放療、化療、分子靶向和免疫等治療以外，病因治療、護肝治療和營養(yǎng)治療也有著重要的意義。

1 抗病毒治療和相關病因治療能改善PLC患者的預后

在我國，PLC的高危人群主要有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和(或)丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種病因引起的肝硬化和有PLC家族史等。因此，有效的病因治療能防止PLC的發(fā)生和發(fā)展。

1.1 HBV相關PLC的抗病毒治療 在我國的PLC患者中，與HBV感染相關者高達84%。大量臨床研究表明，抗HBV治療可以顯著降低PLC患者病情進展和腫瘤復發(fā)。一項大型前瞻性研究表明，PLC發(fā)病率隨著血清HBV DNA載量的增加而增高，呈劑量-效應關系。血清HBV DNA載量<300 copies/mL和>1×106copies/mL的患者11.4年累積PLC發(fā)病率分別為1.3%和14.9%(P<0.01)[2]。乙型肝炎相關性PLC和肝硬化患者病死率與血清病毒載量相關。在血清HBV DNA高載量患者，其PLC和慢性肝病死亡風險顯著升高。2013年一項回顧性研究表明，恩替卡韋治療的患者與未抗病毒治療的患者比，發(fā)生PLC的風險下降了63%。在乙型肝炎肝硬化患者中，強效核苷(酸)類似物(nucleoside analogue/ nucleotide analogue，NAs)較弱效NAs治療后改善臨床結局的療效更為明顯。富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)長期治療可有效減少CHB患者HCC發(fā)生風險，NAs治療可減少HBV相關性PLC患者治療后腫瘤復發(fā)，并提高患者的總體生存率。因此，對于HBV相關的PLC患者應該立即啟動抗病毒治療，推薦應用ETV、TDF或富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)抗病毒治療。

1.2 HCV相關PLC的抗病毒治療 HCV相關PLC年發(fā)生率約為2%～4%，有效的抗HCV治療能顯著減少PLC的發(fā)生和發(fā)展。由于HCV相關PLC患者多伴有肝硬化或失代償期肝硬化，優(yōu)先推薦無干擾素的泛基因型直接抗病毒藥物(direct antiviral agent，DAA)方案，禁止使用NS3/4A蛋白酶抑制劑類DAA和干擾素，可選擇來迪派韋/索磷布韋或索磷布韋聯(lián)合達拉他韋，再聯(lián)合利巴韋林治療12周。如果患者有利巴韋林應用禁忌或無法耐受利巴韋林，則不聯(lián)合利巴韋林，但需延長療程至24周[3-6]。

1.3 其他原因所致PLC的病因治療 對于酒精性肝病相關PLC患者的治療，推薦戒酒和營養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴重程度，改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良和對癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥[7]；對于原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，推薦首選熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids，UDCA)。對UDCA治療不應答者可酌情加用貝特類降脂藥物；對于自身免疫性肝炎(AIH)推薦應用激素和免疫抑制劑[8,9]。

2 維護肝功能穩(wěn)定是PLC治療的保證

肝臟具有多種功能，其主要功能包括合成和分泌膽汁、調(diào)節(jié)蛋白質、脂肪和碳水化合物的新陳代謝、解毒及合成和分泌凝血因子等。通常，肝功能受損的PLC患者會出現(xiàn)黃疸、出血、腹水，甚至出現(xiàn)肝性腦病等癥狀或并發(fā)癥，嚴重影響PLC患者的生活質量，同時也會影響到PLC治療方法的選擇。PLC患者在自然病程或治療過程中都可能會加重肝功能損害，因此在PLC治療的全程管理中，應該密切監(jiān)測患者的肝功能。如有肝功能損害，及時給予合適的護肝治療，以維護肝功能的穩(wěn)定。

2.1 肝功能評估方法 Child-Pugh評分是臨床上評估肝功能最常用的方法之一，其包含5個指標，分別是腹水、血清膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間和肝性腦病。Child-Pugh評分用途廣泛，不僅用于臨床上的肝功能評價，還是中國PLC分期方案(China liver cancer staging，CNLC)的重要參考指標；終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)和MELD-Na評分系統(tǒng)，包括血清膽紅素、肌酐(sCr)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)和肝臟病因或血清鈉5個指標。它們能較準確地判定終末期肝病患者的病死率，主要應用于肝移植前的評價；吲哚氰綠排泄試驗(indocyanine green, ICG)、 ICG消失率和ICG15分鐘滯留率是臨床常用的兩個指標，且與Child-Pugh評分一致，可用于評價患者肝臟儲備功能，特別是應用于患者術前手術風險的評估[10,11]。

2.2 肝功能狀態(tài)是多種PLC分期方案的基礎 PLC分期是判斷預后和選擇治療方法的基礎，指南推薦PLC分期系統(tǒng)應該包括以下內(nèi)容：腫瘤期別、肝功能狀態(tài)和患者體能狀況。常用的分期系統(tǒng)都考慮患者的體能和肝臟功能。如巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)是經(jīng)典的PLC臨床分期系統(tǒng)，其綜合考慮了患者的腫瘤情況、肝功能和體能狀態(tài)，并將腫瘤分期與治療方案結合。同時，BCLC分期具有良好的預測價值。最新《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》結合中國的具體國情和實踐經(jīng)驗，依據(jù)患者的一般情況、腫瘤狀況和肝功能水平建立了中國PLC的分期方案，并對治療方案進行了推薦排序，對PLC治療方法的選擇有很好的指導作用。

2.3 合理的護肝治療可提高PLC患者生存率 丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)是肝損傷最敏感的檢測指標。對不同病因的肝病，如CHB、脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷、代謝性肝病等均有臨床意義。臺灣REVEAL-HBV研究顯示，在入組時和隨訪期間，血清ALT水平與PLC和肝硬化的發(fā)生率密切相關。ALT持續(xù)升高是CHB嚴重不良預后的重要危險因素。ALT居高不下是CHB和PLC預后不良的重要危險因素。血清ALT輕度升高或反復波動亦為疾病進展的重要標志。因此，在針對PLC治療的同時，護肝治療同樣不能被忽視。對于PLC患者，護肝治療對維持全身內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有一定的積極作用。使用護肝藥物是目前最常用的方法。護肝藥不但可以改善肝臟功能，還可以促進肝細胞再生，增強肝臟解毒。護肝藥物種類繁多，且護肝藥物的作用機制存在一定的差異。護肝藥物按其主要作用機制有：抗氧化類、抗炎類、修復肝細胞膜類、解毒類和利膽類。炎癥是肝臟疾病發(fā)生發(fā)展的共同通路，而針對肝臟炎癥的治療有重要的臨床意義?？寡最愖o肝藥，如甘草酸制劑，通過控制炎癥因子和細胞因子而發(fā)揮抗炎作用。它還可以刺激單核-巨噬細胞系統(tǒng)，誘導產(chǎn)生γ-干擾素，增強自然殺傷細胞活性，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；抗氧化類護肝藥主要包括雙環(huán)醇和水飛薊素。雙環(huán)醇可以抑制氧自由基與膜分子的共價結合，從而維持肝細胞膜的穩(wěn)定性，并且可以促進細胞蛋白質的合成，抵抗肝細胞的凋亡，增強細胞對多種損傷因素的抵抗力；水飛薊素具有很強的抗氧化作用，能對抗脂質過氧化、增強谷胱甘肽的活性、清除肝細胞內(nèi)的活性氧自由基，從而穩(wěn)定肝細胞膜，保護肝細胞，并且有文獻表明，水飛薊素可以減輕腫瘤治療中的毒性作用和逆轉腫瘤細胞的耐藥性；修復肝細胞膜類護肝藥的主要代表藥物是多烯磷脂酰膽堿，其主要作用機制為以完整的分子滲入肝細胞膜內(nèi)，并與肝細胞膜和細胞器膜相融合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復正常，其還具有調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進肝細胞再生的功能；解毒類護肝藥主要包括還原型谷胱甘肽(GSH)和硫普羅寧。GSH可以參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)和糖代謝，激活多種酶，并促進糖、脂肪和蛋白質代謝，還可以減輕組織損傷，促進其修復。另外，GSH還具有整合解毒作用，把機體內(nèi)有害的毒物排出體外，保護肝細胞免受損害；硫普羅寧可以通過巰基與自由基的可逆結合對自由基進行清除。動物實驗表明硫普羅寧可升高活性DNA水平及總蛋白含量，從而產(chǎn)生明顯的肝臟保護作用，其還可以加快乙醇和乙醛的降解、排泄，防止甘油三酯的堆積，對酒精性肝損傷具有顯著的修復作用；利膽類護肝藥的代表藥物為熊去氧膽酸(UDCA)和S-腺苷蛋氨酸。熊去氧膽酸具有親水性、細胞保護作用且無細胞毒性的特點，其通過替代或清除具有親脂性、毒性的膽汁酸，進而保護肝細胞和膽管上皮細胞，發(fā)揮改善肝功能和延緩肝組織形態(tài)學改變的作用。UDCA還可以刺激肝細胞和膽管上皮細胞分泌膽酸，并抑制其重吸收，進而減輕肝臟膽汁淤積程度；S-腺苷蛋氨酸可以通過甲基化代謝途徑，恢復肝Na+、K+- ATP酶活性并增加其活性，增加細胞膜的流動性，加速膽汁的流動和排泄。

3 營養(yǎng)治療是PLC患者完成綜合治療的保障

營養(yǎng)不良是終末期肝病患者的并發(fā)癥之一，是影響終末期肝病患者生存率的獨立危險因素，應作為與腹水、肝性腦病等同樣重要的并發(fā)癥進行治療。很多腫瘤患者都存在營養(yǎng)不良，31%～87%腫瘤患者會出現(xiàn)體質量下降。營養(yǎng)不良和體質量下降可能演變成難治性惡液質，并且已有研究表明有20%以上的腫瘤患者死于惡液質。因此，營養(yǎng)治療對于PLC患者順利實施綜合治療具有十分重要的支持和輔助作用。對于PLC患者來說，營養(yǎng)治療的核心在于高效地補充能量、蛋白質和免疫物質等營養(yǎng)素。只有補足患者的營養(yǎng)差額，才能真正發(fā)揮維護胃腸道結構和功能、免疫調(diào)控、降低炎癥反應、減輕氧化應激、改善生存率等治療作用。營養(yǎng)治療總原則為高能量、高蛋白、優(yōu)質脂肪、適當碳水化合物。高能量增加能量的攝入，減少體質量的喪失；高蛋白促進細胞和組織修復；優(yōu)質脂肪富含多不飽和脂肪酸(EPA)，防止體質量減輕、增強體質，進而提高生活質量。適當?shù)奶妓衔锟梢蕴峁┠芰亢屠w維素。PLC患者存在機體能耗增加的現(xiàn)象，但是其能量代謝途徑卻與常人不同。在正常情況下，人體主要依賴葡萄糖的有氧氧化為組織細胞供能，但是在PLC患者體內(nèi)，腫瘤細胞會利用葡萄糖進行無氧糖酵解。腫瘤細胞的低效但快速的產(chǎn)能方式在單位時間內(nèi)產(chǎn)生的能量是正常細胞的20～30倍。無氧糖酵解的過程會給腫瘤細胞增殖提供酸性環(huán)境和合成細胞需要的底物，因此限制糖的供給在一定程度上就可以減少腫瘤細胞的無氧糖酵解，減少腫瘤細胞生長和侵襲的機會。因此，歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)指南指出，給予腫瘤患者腸外營養(yǎng)時，可適當降低糖供能的比例，而提高脂肪供能的比例，兩者比例可從正常人的糖：脂肪2：1變?yōu)?：1，即高脂低糖配方，但腸內(nèi)營養(yǎng)卻不需要任何特定的配方。對于穩(wěn)定期PLC患者，建議能量攝入為30～35 kcal.kg-1d-1，或1.3倍靜息能量消耗，蛋白質攝入為1.2～1.5 g.kg-1d-1，以滿足代謝的需求，可優(yōu)先考慮選擇植物蛋白。對于進展期PLC患者，應酌情調(diào)整。

因此，在PLC的綜合治療過程中，基礎肝病的治療、肝功能的維護和營養(yǎng)治療對于降低抗腫瘤治療相關的不良反應發(fā)生率、提高治療應答率、提高患者生存率及提高活動能力和生活質量都有著重要的意義。在PLC患者治療的全程管理中，在重視抗腫瘤治療的同時，維護生活質量的內(nèi)科治療同樣不能被忽視。