少肌性肥胖合并脂肪性肝病的診斷與治療*

宋葉雨 綜述，范建高 審校

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與遺傳易感和胰島素抵抗密切相關(guān)的慢性代謝性肝病，疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。2020年國際專家小組將與超重/肥胖、2型糖尿病以及代謝功能障礙相關(guān)的NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)[2]。肌肉減少癥是指因骨骼肌量持續(xù)流失及其強(qiáng)度和功能下降而引起的綜合征[3]。隨著肌肉減少癥的進(jìn)展和年齡增長，瘦體質(zhì)量不斷減少，脂肪含量則不斷增加，結(jié)果導(dǎo)致少肌性肥胖[4]。隨著全球都市化、現(xiàn)代化、老齡化的進(jìn)程，以及飲食結(jié)構(gòu)的西化和久坐少動生活方式的盛行，肥胖和(或)肌肉減少癥以及NAFLD患病率不斷增高。NAFLD現(xiàn)已成為全球第一大慢性肝病，40%左右NAFLD發(fā)生在非肥胖成人，20%NAFLD發(fā)生于體質(zhì)指數(shù)(BMI)正常的“瘦人”，這些患者往往存在肌肉減少癥或因肌肉質(zhì)量減少而抵消了體脂含量超標(biāo)(少肌性肥胖)對體質(zhì)量的影響[1]。

既往大多數(shù)研究已經(jīng)證實(shí)了肌肉減少癥與NAFLD的正相關(guān)關(guān)系，但目前尚不清楚肌肉減少癥是否可以導(dǎo)致NAFLD。反之，NAFLD是否導(dǎo)致肌肉減少癥。當(dāng)前的臨床研究報(bào)告在方法學(xué)和疾病定義上存在明顯的異質(zhì)性，并且多數(shù)研究來自韓國。當(dāng)前需要國際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及進(jìn)一步的研究探討NAFLD與肌肉減少癥的內(nèi)在聯(lián)系和治療對策[5]。本文主要綜述了肌肉減少癥和少肌性肥胖與NAFLD的相關(guān)性及其診療對策。

1 少肌性肥胖的基本概念

最初，肌肉減少癥是指與年齡增長和衰老相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量減少，進(jìn)一步可以導(dǎo)致骨骼肌力量和功能的下降。目前，將全身性進(jìn)行性骨骼肌質(zhì)量減少伴其強(qiáng)度和功能下降而引起的綜合征定義為肌肉減少癥[3]。盡管計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像是測量機(jī)體骨骼肌質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)，但是臨床更常使用雙能X射線吸收法(DXA)或生物電阻抗法(BIA)測量骨骼肌質(zhì)量，并結(jié)合身高、體質(zhì)量或BMI等指標(biāo)評估肌肉減少癥。DXA與CT和磁共振成像等金標(biāo)準(zhǔn)測試肌肉質(zhì)量的相關(guān)性較好，而BIA則需要校正種族差異[6]。骨骼肌肌力可以通過握力測試等方法評估，骨骼肌功能則通過簡易體能狀況量表、步速或起身行走測試等評估。隨著年齡的增長或因長期少動和久坐的生活方式，人體骨骼肌質(zhì)量逐漸下降，而體脂含量所占比例則不斷增加。

肌肉減少癥的定義及其相關(guān)指標(biāo)的診斷界值至今仍因不同的指南或?qū)＜夜沧R而有所不同。歐洲老年人肌肉減少癥工作組(EWGSOP)和亞洲肌肉減少癥工作組(AWGS)建議根據(jù)步速、握力和骨骼肌指數(shù)(SMI)診斷老年人肌肉減少癥[7,8]。SMI為四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)/[身高(m)]2。如果SMI小于年輕群體參考值平均值的兩個標(biāo)準(zhǔn)差(SD)，則診斷為肌肉減少癥[9]。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)根據(jù)四肢骨骼肌質(zhì)量(ASM)與BMI之比(肌肉減少癥指數(shù)，SI)診斷肌肉減少癥[10]。在日本NAFLD患者中，骨骼肌質(zhì)量與體脂質(zhì)量的比值(SF比值)與肝功能酶學(xué)指標(biāo)獨(dú)立相關(guān)，并且不受年齡和其他代謝特征的影響[11]。Seko et al通過評估不同指標(biāo)對NAFLD患者肌肉減少癥診斷價(jià)值的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪中SF比值增加是血清ALT水平比基線降低>30%的預(yù)測因素，提示SF比值可能是評估NAFLD患者肌肉減少癥的有用指標(biāo)[12]。此外，尿液titin-N片段(反映肌肉損傷的生物標(biāo)志物)可反映NAFLD患者骨骼肌的退化和功能下降，并且與肝脂肪變和纖維化程度密切相關(guān)[13]。

肥胖癥是指機(jī)體總的脂肪組織和(或)內(nèi)臟脂肪質(zhì)量顯著增加并且對健康造成不良影響的慢性疾病。在臨床實(shí)踐中，通過BMI、腰圍、DXA、超聲、CT、紅外線感應(yīng)法等方法診斷肥胖癥。根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的標(biāo)準(zhǔn)，亞洲成人肥胖癥的定義為BMI≥25 kg/m2，腰圍≥90 cm(女性≥80 cm)為腹型肥胖[14]。少肌性肥胖是骨骼肌質(zhì)量的減少伴體內(nèi)脂肪組織過多和體脂百分比增高。通常，少肌性肥胖隨年齡增長而發(fā)生。人體從30歲開始肌肉質(zhì)量每年下降1%[15]，70歲以后肌肉質(zhì)量下降速度加快[16]。相反，脂肪貯積量則隨年齡增長而增加，并從外周脂肪組織轉(zhuǎn)為向內(nèi)臟貯積[17]。

由于至今尚無肌肉減少癥和少肌性肥胖公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各國報(bào)道的肌肉減少癥的患病率各不相同，并且鮮見少肌性肥胖的流行病學(xué)資料。有研究報(bào)道少肌性肥胖患病率高達(dá)48%，隨著年齡的增加少肌性肥胖的患病率逐步上升，在80～90歲組達(dá)到高峰[18，19]。性別對少肌性肥胖的影響尚待確定。少肌性肥胖的危險(xiǎn)因素主要包括衰老、低雌激素、低睪酮、久坐和缺乏體育鍛煉[20]。近年的一項(xiàng)研究表明，與單純的肌肉減少癥或肥胖癥相比，少肌性肥胖患者并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率最高[21]。

2 少肌性肥胖對NAFLD的影響

骨骼肌組織在健康人體中占總體質(zhì)量的30%～40%，含有人體高達(dá)75%的蛋白質(zhì)，是非肥胖個體最大的器官。低肌肉質(zhì)量、低肌肉功能和肌肉脂肪浸潤與慢性肝病的嚴(yán)重程度、并發(fā)癥和病死率密切相關(guān)[22]。然而，目前尚不清楚低肌量是慢性肝病的病因或誘因還是肝病進(jìn)展的結(jié)果，或是反映危重患者人體成分變化的一種偶發(fā)現(xiàn)象。骨骼肌是葡萄糖代謝的主要器官，骨骼肌代謝功能的異常會導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗可能是少肌性肥胖和NAFLD發(fā)生的共同機(jī)制[23]。此外，肥胖、慢性低度炎癥、維生素D缺乏、生長激素缺乏和炎性細(xì)胞因子等也可能參與了肌肉減少癥和NAFLD的病理生理發(fā)病機(jī)制[24]。

最近的研究表明，肌肉減少癥與NAFLD之間存在獨(dú)立的聯(lián)系。2008～2011年韓國國民健康營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)顯示，肌肉減少癥獨(dú)立于肥胖和胰島素抵抗，與NAFLD顯著相關(guān)[25]。與單純低肌量或低肌力群體相比，兩者并存者NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高。無論是用BMI還是腰圍定義肥胖，與單純肌肉減少癥或肥胖相比，少肌性肥胖患者發(fā)生NAFLD風(fēng)險(xiǎn)最高[26]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和Meta分析顯示，肌肉減少癥可使NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍[27]。

研究超重/肥胖兒童和青少年NAFLD與骨骼肌質(zhì)量的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)相對肌肉質(zhì)量(肌肉質(zhì)量與肌肉和脂肪質(zhì)量之和的百分比)最低三分位數(shù)組群體腹型肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、代謝綜合征、NAFLD和肝活檢證實(shí)的NASH患病率顯著增加，并且低肌肉質(zhì)量與NAFLD/NASH之間存在獨(dú)立的關(guān)聯(lián)[28]。在60歲以上住院患者NAFLD與肌肉減少癥的關(guān)聯(lián)方面，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI是肌肉減少癥的保護(hù)因素，而高齡和男性是肌肉減少癥的危險(xiǎn)因素[29]。伴隨年齡增長發(fā)生的肌肉減少和體脂增加與NAFLD的進(jìn)展相關(guān)，在非肥胖的個體中尤其顯著。在調(diào)整了代謝性混雜因素后，非肥胖NAFLD仍與少肌性肥胖有顯著的相關(guān)性[30]。在韓國一項(xiàng)全國性的橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在Logistic回歸模型中肌力每增加1/4，NAFLD患病率降低24%，提示肌力的增加對NAFLD有保護(hù)作用[31]。

肌肉減少癥常見于進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患者，在慢性肝臟病患者中肌肉減少癥與瞬時彈性成像證實(shí)的顯著肝纖維化獨(dú)立相關(guān)[32]?；加屑∪鉁p少癥的受試者患NASH或顯著肝纖維化的概率增加了大約2倍，在進(jìn)一步調(diào)整肥胖、代謝危險(xiǎn)因素和胰島素抵抗后，這些聯(lián)系仍然存在[11]。另一項(xiàng)基于KNHANES的橫斷面研究報(bào)道，低肌力與進(jìn)展期肝纖維化顯著相關(guān)，而與年齡、性別、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂異常和超敏C反應(yīng)蛋白無關(guān)[31]。最近美國一項(xiàng)基于成年人的流行病學(xué)調(diào)查顯示，肌肉減少癥可使NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)增加25%，使NAFLD患者進(jìn)展期纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[33]。鑒于NASH特別是進(jìn)展期肝纖維化患者全因死亡率和肝病相關(guān)死亡率比單純脂肪肝患者高，需要加強(qiáng)合并肌肉減少癥的NAFLD患者的預(yù)防和治療[34]。

3 少肌性肥胖合并NAFLD的治療

肌肉減少癥可能被病理性肥胖所掩蓋，這在NAFLD患者中最為明顯[35]。肌肉減少癥與肝硬化患者肝功能失代償、生活質(zhì)量差和過早死亡等不良結(jié)局密切相關(guān)[36]。NAFLD，特別是合并進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患者，應(yīng)進(jìn)行肌肉質(zhì)量、力量和功能等方面的評估，以實(shí)現(xiàn)有針對性的早期干預(yù)，具體措施包括改變生活方式、營養(yǎng)優(yōu)化、體育鍛煉和藥物治療。生活方式干預(yù)可以兼顧防治肌肉減少癥和NAFLD。所有脂肪性肝硬化或終末期肝病患者不管是否飲酒和肥胖，都要嚴(yán)格禁酒并積極治療可能并存的肌肉減少癥，因?yàn)榫凭珜×图∪夤δ芫胁涣加绊慬37]。膳食中補(bǔ)充蛋白質(zhì)可以減輕肌肉萎縮程度，失代償期肝硬化，特別是合并肌肉減少癥患者每天每kg體質(zhì)量需要攝入1.5～2.0 g蛋白質(zhì)[38]。

少肌性肥胖，特別是合并脂肪性肝病患者的飲食治療需要兼顧減肥(減少體脂含量)和保持并提高骨骼肌的質(zhì)量和力量。體質(zhì)量減輕5%可以改善肝脂肪變性，減輕7%可改善脂肪性肝炎，減輕超過10%還可逆轉(zhuǎn)肝纖維化[39]。對于少肌性肥胖，特別是BMI在正常范圍的患者，每天只需減少500～800千卡的熱量攝入[40]。在一項(xiàng)探討飲食干預(yù)對人體成分和肝功能生化指標(biāo)影響的隊(duì)列研究中，納入19例(男性6例)NAFLD患者接受6個月飲食干預(yù)治療，結(jié)果顯示在男性患者中，降低蛋白質(zhì)和脂類攝入量的飲食干預(yù)措施顯著改善了肝功能生化指標(biāo)，但是伴有骨骼肌質(zhì)量的減少；而在女性患者中降低碳水化合物和脂類攝入量并沒有改變其骨骼肌質(zhì)量。因此，在對NAFLD患者進(jìn)行飲食干預(yù)時除應(yīng)定期檢查肝功能生化指標(biāo)和肝臟影像學(xué)檢查外，還應(yīng)監(jiān)測患者的體質(zhì)量、體脂含量和骨骼肌質(zhì)量的變化[41]。

運(yùn)動對增加肌肉質(zhì)量和修復(fù)肌肉損傷至關(guān)重要，還可以降低體質(zhì)量和循環(huán)中瘦素、脂聯(lián)素、白介素-6和腫瘤壞死因子-α水平，改善胰島素抵抗[42]。老年男性每天30分鐘以上的中至高強(qiáng)度運(yùn)動可以降低少肌性肥胖的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[43]。在不同類型的運(yùn)動中，抗阻運(yùn)動在改善少肌性肥胖患者的握力和膝伸肌力量方面優(yōu)于有氧運(yùn)動[44]。為期12周的遠(yuǎn)程監(jiān)控家庭鍛煉計(jì)劃是治療肌肉減少癥的安全可行的重要措施，等待肝移植的患者可以進(jìn)行遞增穿梭步行測試[45]。此外，對于少肌性肥胖的女性患者，運(yùn)動和節(jié)制飲食相結(jié)合可以減少人體脂肪量，同時穩(wěn)定患者的肌肉質(zhì)量[46]。糖耐量異常和2型糖尿病患者需要通過節(jié)制飲食和增加鍛煉以優(yōu)化血糖控制，這是改善肌肉減少癥的重要組成部分[47]。

在目前的臨床實(shí)踐中，建議對肌肉減少癥、肥胖和NAFLD患者進(jìn)行以運(yùn)動和飲食調(diào)整為重點(diǎn)的生活方式干預(yù)，但對某些難以維持這些生活方式的肌肉減少癥患者可以從藥物治療中獲益。肌肉生長抑制素因其對蛋白質(zhì)合成的有害影響，已成為許多新藥研發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)[48]。其他潛在的治療方法包括口服門冬氨酸鳥氨酸降低血氨以及應(yīng)用雄性激素和左旋肉堿等藥物促進(jìn)肌肉合成[49]。富含亮氨酸的乳清蛋白和維生素D能改善老年人的肌肉質(zhì)量和腿部肌肉力量[50]。多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)在炎癥和脂毒性的情況下對嚙齒動物骨骼肌細(xì)胞的再生有好處。

綜上所述，肥胖、肌肉減少癥和NAFLD都是常見的慢病，少肌性肥胖在NAFLD患者中可能并不少見，老年人和長期久坐或缺乏運(yùn)動的NAFLD群體需警惕合并少肌性肥胖。少肌性肥胖是NAFLD及其嚴(yán)重類型NASH和進(jìn)展性肝纖維化的預(yù)測因素。