基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴針刺治療無先兆偏頭痛患者的臨床療效及其調(diào)控腦區(qū)研究

賈菁楠，閆超群，鄭賢程，石安琪，許璐凡，齊曉環(huán)，王軍

偏頭痛是臨床常見病，患者主要臨床表現(xiàn)為單側(cè)搏動(dòng)性頭痛，可伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)，可影響神經(jīng)遞質(zhì)和多個(gè)腦區(qū)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球偏頭痛患病率約為14.4%，其中女性約為18.9%、男性約為9.8%[2]，其已嚴(yán)重影響到人們的身心健康和生活質(zhì)量。目前，偏頭痛已被世界衛(wèi)生組織列為四大最嚴(yán)重的慢性功能障礙性疾病之一[3]。

偏頭痛屬于中醫(yī)“頭痛”“腦風(fēng)”等范疇，中醫(yī)藥治療偏頭痛的效果及安全性已經(jīng)過臨床研究證實(shí)[4]，其中針刺治療偏頭痛因療效明確、無不良反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)而得到國內(nèi)外廣泛認(rèn)可[5-6]。目前，針刺治療偏頭痛的中樞效應(yīng)機(jī)制尚未完全明確[7-8]。近年隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）因高空間分辨率、無輻射、無創(chuàng)傷性、可重復(fù)等優(yōu)勢(shì)而被廣泛用于偏頭痛的病理及針刺中樞效應(yīng)機(jī)制研究[9]，但各研究表明針刺產(chǎn)生效應(yīng)的腦區(qū)不同[10-11]。此外，在針刺取穴方面，國內(nèi)外研究以少陽經(jīng)經(jīng)穴為主[12-14]。筆者所在課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)選穴針刺治療無先兆偏頭痛具有良好的臨床療效[15]，本研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索了該針刺療法調(diào)控腦區(qū)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

（1）不同于大多數(shù)研究的標(biāo)準(zhǔn)化取穴或以少陽經(jīng)為主的取穴，本研究基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)選穴，具有辨證精準(zhǔn)、取穴精簡(jiǎn)、操作簡(jiǎn)便、便于推廣等優(yōu)勢(shì)。（2）本研究首次探索了基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴針刺治療無先兆偏頭痛患者的中樞效應(yīng)機(jī)制，對(duì)基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴針刺治療的推廣具有重要臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 參照DESMOND等[16]和HAYASAKA等[17]提出的樣本量模型計(jì)算方法，觀察大腦穩(wěn)定反應(yīng)的合理樣本量為10～15例。2019年10—12月，在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診公開招募到無先兆偏頭痛患者15例，均符合《第三版國際頭痛疾病分類（ICHD-3）》中的無先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]。所有患者中男性5例，女性10例；平均年齡（39.3±12.1）歲。本研究通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批文編號(hào)：DZMEC-KY-2018-08），磁共振掃描、針刺步驟及過程均提前告知患者，所有患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～65歲；（2）首次偏頭痛發(fā)作年齡≤50歲，病程≥1年；（3）近3個(gè)月內(nèi)頭痛發(fā)作次數(shù)為2～6次/4周；（4）近1個(gè)月內(nèi)未接受過針灸治療；（5）近1個(gè)月未服用預(yù)防偏頭痛的藥物，如β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇藥、抗抑郁藥和5-羥色胺受體阻斷劑等；（6）能配合完成頭痛日記。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）繼發(fā)性頭痛，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、腦梗死、腦栓塞、血管畸形、關(guān)節(jié)炎、高血壓、動(dòng)脈硬化等導(dǎo)致的頭痛者；（2）合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能損傷，原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病，認(rèn)知障礙、失語、精神障礙者；（3）無法配合治療及隨訪者；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）對(duì)酒精過敏及有酒精或其他藥物濫用史者；（6）參加其他臨床試驗(yàn)者；（7）存在fMRI掃描禁忌證者，如安裝心臟起搏器、人工金屬心臟瓣膜等。

1.3 治療方法

1.3.1 基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴 腧穴定位參照《針灸學(xué)》[19]，根據(jù)頭痛部位辨經(jīng)取穴，如少陽頭痛取足竅陰穴、陽明頭痛取厲兌穴、太陽頭痛取至陰穴、厥陰頭痛取大敦穴，此外再選取1～3個(gè)頭痛局部阿是穴。

1.3.2 操作步驟 根據(jù)頭痛部位辨經(jīng)后確定相應(yīng)井穴，醫(yī)生首先采用探棒在井穴處按壓以尋找敏感點(diǎn)，通常表現(xiàn)為劇烈疼痛的反應(yīng)點(diǎn)，而后采用隨咳進(jìn)針法進(jìn)針，將毫針快速刺入0.2～0.3 mm，并快速捻轉(zhuǎn)3～5 s，針刺得氣后采用循經(jīng)拍法以促進(jìn)氣至病所，3次/周，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）所有患者治療前和治療期間填寫頭痛日記，包括頭痛發(fā)作次數(shù)、疼痛嚴(yán)重程度、止痛藥〔規(guī)定頭痛發(fā)作難以忍受時(shí)可服用布洛芬（300 mg）1?！呈褂么螖?shù)。采用視覺模擬評(píng)分法（Visual Analogue Scale，VAS）（即刻度尺法）評(píng)估患者疼痛嚴(yán)重程度，以長(zhǎng)度為10 cm的標(biāo)尺兩端（0～10 cm，每1 cm代表1分，0分為無偏頭痛，10分為難以忍受的劇烈偏頭痛）分別代表無痛和劇痛，囑咐患者回憶入組前3個(gè)月最能代表其頭痛程度的位置作為治療前VAS評(píng)分，治療期間每次頭痛發(fā)作時(shí)VAS評(píng)分的均值作為治療后VAS評(píng)分。（2）采用偏頭痛特異性生活質(zhì)量問卷（Migraine Specific Quality of Life Questionnaire，MSQ）[20]評(píng)估患者治療前后生活質(zhì)量，該量表包括情感領(lǐng)域、功能限制領(lǐng)域、功能障礙領(lǐng)域，評(píng)分越高提示患者生活質(zhì)量越好。（3）分別采用焦慮自評(píng)量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）、抑郁自評(píng)量表（Self-rating Depression Scale，SDS）[21]評(píng)估患者治療前后焦慮、抑郁程度，評(píng)分越高提示患者焦慮、抑郁程度越嚴(yán)重。（4）觀察患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 fMRI檢查

1.5.1 fMRI掃描過程 每例患者分別于治療前、治療結(jié)束后3 d內(nèi)接受顱腦fMRI掃描，進(jìn)入掃描儀之前囑咐患者將隨身攜帶的鑰匙、手機(jī)、假牙和公交卡等有磁性或金屬物體取下，并佩戴耳塞安靜平躺在掃描床上；掃描過程中，要求患者保持清醒，睜眼，盡量不進(jìn)行思維活動(dòng)，一直注視黑底屏幕中“+”字符號(hào)直到掃描結(jié)束。掃描結(jié)束后，磁共振操作醫(yī)師要確認(rèn)患者是否持續(xù)清醒。

1.5.2 掃描參數(shù) 結(jié)構(gòu)像采用磁化預(yù)備梯度回波序列，掃描參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）為 2 530 ms，回波時(shí)間（time of echo，TE）為2.98 ms，翻轉(zhuǎn)角度（flip angle，F(xiàn)A）為7°，視野（field of view，F(xiàn)OV）為240 mm×240 mm，層面厚度為1.0 ms，矩陣為256×256，切片數(shù)量為192層，體素大小為1 mm×1 mm×1 mm。結(jié)構(gòu)像掃描持續(xù)時(shí)間為5 min。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI）數(shù)據(jù)采用軸位回波平面成像（EPI）序列，掃描參數(shù)如下：TR為2 000 ms，TE為30 ms，F(xiàn)OV為224 mm×224 mm，F(xiàn)A為90°，層面厚度為3.5 ms，帶寬為2 368 Hz，體素大小為3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，切片數(shù)量為32層。掃描共持續(xù)8 min，共采集240個(gè)全腦圖像。

1.5.3 圖像處理 使用Matlab 2014a和DPARSF 2.1軟件包進(jìn)行圖像預(yù)處理[22]，步驟包括去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)、校正各層獲取時(shí)間、頭動(dòng)矯正（剔除頭動(dòng)參數(shù)＞3 mm的數(shù)據(jù)）、空間標(biāo)準(zhǔn)化、濾波并去線性漂移和無關(guān)協(xié)變量，計(jì)算區(qū)域一致性（regional homogeneity，ReHo）值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用絕對(duì)數(shù)表示。影像數(shù)據(jù)采用高斯隨機(jī)場(chǎng)（gaussian random field，GRF）工具進(jìn)行多重比較校正，采用DPARSF-viewer和BrainNet Viewer進(jìn)行可視化。雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 頭痛發(fā)作頻率、VAS評(píng)分、止痛藥使用次數(shù)、MSQ評(píng)分、SAS評(píng)分、SDS評(píng)分 本組患者治療前后止痛藥使用次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；本組患者治療后偏頭痛發(fā)作次數(shù)少于治療前，VAS評(píng)分、SAS評(píng)分、SDS評(píng)分低于治療前，情感領(lǐng)域評(píng)分、功能限制領(lǐng)域評(píng)分、功能障礙領(lǐng)域評(píng)分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 本組3例患者起針后足趾有針刺感，均未進(jìn)行干預(yù)并于2～3 d自行消失，未影響試驗(yàn)進(jìn)程。

2.3 fMRI結(jié)果 fMRI掃描結(jié)果顯示，與治療前比較，本組患者治療后左側(cè)額上回及雙側(cè)前扣帶回上的ReHo值減弱，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔體素個(gè)數(shù)409個(gè)，團(tuán)塊體積11 043 mm3，MNI坐標(biāo)（X=0，Y=31，Z=46），峰值t值為-5.897，經(jīng)GRF多重比較校正，P＜0.05〕，見圖1（彩色高清圖詳見本文二維碼）。

圖1 本組患者治療前后ReHo值比較的腦區(qū)投射示意圖Figure 1 Map of the brain area projection of ReHo values before and after treatment in this group

表1 本組患者治療前后頭痛發(fā)作次數(shù)、VAS評(píng)分、止痛藥使用次數(shù)、MSQ評(píng)分、SAS評(píng)分、SDS評(píng)分比較（±s，n=15）Table 1 Comparison of number of headache attacks，VAS score，number of painkillers used，the scores of MSQ，SAS and SDS before and after treatment in this group of patients

表1 本組患者治療前后頭痛發(fā)作次數(shù)、VAS評(píng)分、止痛藥使用次數(shù)、MSQ評(píng)分、SAS評(píng)分、SDS評(píng)分比較（±s，n=15）Table 1 Comparison of number of headache attacks，VAS score，number of painkillers used，the scores of MSQ，SAS and SDS before and after treatment in this group of patients

注：VAS=視覺模擬評(píng)分法，MSQ=偏頭痛特異性生活質(zhì)量問卷，SAS=焦慮自評(píng)量表，SDS=抑郁自評(píng)量表

情感領(lǐng)域評(píng)分 功能限制領(lǐng)域評(píng)分 功能障礙領(lǐng)域評(píng)分治療前 5.5±1.5 6.5±1.6 2.3±1.6 74.7±14.7 61.4±13.3 66.7±16.0 41.8±8.6 43.7±11.9治療后 3.3±1.6 3.9±1.0 1.5±0.9 88.9±7.4 82.2±7.7 80.3±9.5 36.2±8.0 38.7±11.1 t配對(duì)值 4.10 14.75 1.94 -3.81 -6.33 -3.69 3.64 2.91 P值 ＜0.01 ＜0.01 0.07 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.01時(shí)間 頭痛發(fā)作次數(shù)（次）VAS評(píng)分（分）止痛藥使用次數(shù)（次）MSQ評(píng)分（分） SAS評(píng)分（分）SDS評(píng)分（分）

3 討論

本研究基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴方法，有別于大多數(shù)臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化取穴或以少陽經(jīng)為主的取穴?！案Y(jié)”理論首見于《靈樞·根結(jié)》，且《素問·五常政大論》有曰：“病在上，取之下”。故上病下取、下病上取的治療方法即是由“根結(jié)”理論發(fā)展而來。偏頭痛的發(fā)病部位恰好位于“結(jié)”位，取“根”與“結(jié)”位的腧穴相配即有積極的治療效果。因偏頭痛發(fā)作時(shí)大多痛處明確，故可應(yīng)用經(jīng)絡(luò)辨證來判斷疼痛部位歸屬的經(jīng)脈。根據(jù)《靈樞·經(jīng)脈》中提及的經(jīng)脈循行可知，前額、眉棱、鼻根部疼痛屬陽明頭痛；側(cè)頭部疼痛屬少陽頭痛；后枕部疼痛屬太陽頭痛；巔頂部疼痛屬厥陰頭痛。辨明歸屬經(jīng)脈后，即可取相應(yīng)經(jīng)脈的“根”與“結(jié)”穴進(jìn)行治療。精準(zhǔn)定穴是取得良好治療效果的前提，腧穴可動(dòng)態(tài)反映疾病變化，故臨床上針刺取穴時(shí)應(yīng)在腧穴附近揣尋反應(yīng)點(diǎn)；井穴的反應(yīng)點(diǎn)常較小，故應(yīng)仔細(xì)尋找患者最為明顯的疼痛反應(yīng)點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，本組患者偏頭痛發(fā)作次數(shù)少于治療前，VAS評(píng)分低于治療前，提示基于“根結(jié)”理論針刺治療能有效降低無先兆偏頭痛患者偏頭痛發(fā)作次數(shù)、緩解疼痛程度。本研究結(jié)果還顯示，本組3例患者起針后足趾有針刺感，均未進(jìn)行干預(yù)并于2～3 d自行消失，未影響試驗(yàn)過程，提示基于“根結(jié)”理論針刺治療無先兆偏頭痛的安全性較高。

既往關(guān)于疼痛機(jī)制的研究表明，疼痛感覺和情緒通過不同通路進(jìn)行傳導(dǎo)，并由不同腦功能區(qū)進(jìn)行處理，其中經(jīng)內(nèi)側(cè)傳導(dǎo)系統(tǒng)上傳的疼痛認(rèn)知和情緒成分的信號(hào)，經(jīng)丘腦投射到前扣帶回、前額葉和島葉前部，并由這些腦區(qū)進(jìn)行疼痛的動(dòng)機(jī)-情感反應(yīng)和認(rèn)知評(píng)價(jià)[23-24]。額上回位于額葉上外側(cè)面，是情緒調(diào)節(jié)的重要腦區(qū)，也是參與內(nèi)外痛覺系統(tǒng)所傳遞的傷害性信息匯聚、加工整合的高級(jí)中樞，且在痛覺弱化上有特殊作用[25]?？蹘Щ匚挥诖竽X半球內(nèi)側(cè)面中線兩側(cè)，以弓形環(huán)繞在胼胝體周圍，由前扣帶回發(fā)出的纖維是皮質(zhì)之間的聯(lián)系纖維，與丘腦、前額皮質(zhì)及其他皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)緊密聯(lián)系，也是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分。前扣帶回參與疼痛認(rèn)知、情感反應(yīng)和自主神經(jīng)反應(yīng)等，尤其在痛覺調(diào)節(jié)方面具有關(guān)鍵作用。額上回和前扣帶回均為“疼痛矩陣”[26]的重要組成腦區(qū)，均是參與疼痛的感覺、傳導(dǎo)、處理和情緒反應(yīng)等的重要中樞。

既往研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制與傳導(dǎo)和處理疼痛的腦區(qū)功能異常相關(guān)，如YU等[27]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照者相比，無先兆偏頭痛患者前額葉皮質(zhì)、眶額葉皮質(zhì)及右側(cè)喙部前扣帶回皮質(zhì)的ReHo值明顯降低，表明以上腦區(qū)的功能異?？赡芘c偏頭痛相關(guān)；李匡時(shí)等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照者相比，無先兆偏頭痛患者左側(cè)前/后扣帶回、左側(cè)梭狀回、左側(cè)顳下回、右側(cè)額中回及額下回等腦區(qū)的局部一致性減弱；ZHANG等[29]采用RS-fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，無先兆偏頭痛患者前扣帶回、前額葉皮質(zhì)、額葉眶回皮質(zhì)和島葉等腦區(qū)的腦功能ALFF值、ReHo值、局部功能相關(guān)性強(qiáng)度及灰質(zhì)體積等數(shù)據(jù)具有明顯差異。本研究結(jié)果顯示，本組患者治療后左側(cè)額上回及雙側(cè)前扣帶回上的ReHo值低于治療前，與既往研究結(jié)果[30-31]相似，提示基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴針刺治療無先兆偏頭痛的腦內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制可能如下：基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴針刺治療激活了腦內(nèi)痛覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)，如額葉的額上回皮質(zhì)，同時(shí)激活了與情感、痛覺認(rèn)知相關(guān)的邊緣系統(tǒng)，如前扣帶回。因此，初步認(rèn)為基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴針刺的腦內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)制可能與調(diào)節(jié)痛覺處理及痛覺情緒反應(yīng)的腦區(qū)有關(guān)。

偏頭痛易反復(fù)發(fā)作，可對(duì)患者生活質(zhì)量、心理健康造成諸多負(fù)面影響，且日久可合并抑郁、焦慮等精神疾病。本研究結(jié)果顯示，本組患者情感領(lǐng)域評(píng)分、功能限制領(lǐng)域評(píng)分、功能障礙領(lǐng)域評(píng)分高于治療前，SAS評(píng)分、SDS評(píng)分低于治療前，提示基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴針刺治療能有效改善無先兆偏頭痛患者的生活質(zhì)量，減輕其焦慮、抑郁情緒，這也與調(diào)控效應(yīng)腦區(qū)相對(duì)應(yīng)。

綜上所述，基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴針刺治療無先兆偏頭痛患者的臨床療效確切，能有效降低偏頭痛發(fā)作次數(shù)、緩解疼痛程度，提高患者生活質(zhì)量，減輕患者焦慮、抑郁情緒；其可能通過激活腦內(nèi)的痛覺調(diào)節(jié)系統(tǒng)（如額葉的額上回）及與情感、痛感覺認(rèn)知相關(guān)的邊緣系統(tǒng)（如前扣帶回），進(jìn)而調(diào)節(jié)痛覺處理及痛覺情緒反應(yīng)。本研究的局限性是僅初步探討了基于“根結(jié)”理論辨經(jīng)取穴針刺治療無先兆偏頭痛時(shí)的調(diào)控腦區(qū)情況，未設(shè)立對(duì)照組，且樣本量較小，有待今后研究進(jìn)一步探索針刺影響腦網(wǎng)絡(luò)的整合調(diào)節(jié)作用，以期更好地揭示針刺治療無先兆偏頭痛的中樞效應(yīng)機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)：賈菁楠、閆超群進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋；賈菁楠、鄭賢程、石安琪、許璐凡進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；賈菁楠撰寫論文；賈菁楠、閆超群、王軍進(jìn)行論文的修訂；齊曉環(huán)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；王軍對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。