局限期小細(xì)胞肺癌放化療后誘發(fā)治療相關(guān)性急性髓系白血病一例報道

冀青青，劉崢，李海燕，孫風(fēng)亭

小細(xì)胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）是肺癌中一種特殊的病理類型，占所有肺癌的15%～20%，臨床上因其病情進(jìn)展迅速、早期播散、對放化療敏感等獨(dú)特的生物學(xué)行為，30年前就將其與非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）相區(qū)分[1-2]。SCLC根據(jù)發(fā)現(xiàn)時的轉(zhuǎn)移情況分為局限期SCLC和廣泛期SCLC，其中局限期SCLC的定義為病灶局限于一側(cè)胸腔，并且能夠被一個放射野涵蓋，包括對側(cè)縱隔和同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；廣泛期SCLC的定義為病灶超出一側(cè)胸腔，其中可能包括惡性胸膜浸潤或心包浸潤或血源性轉(zhuǎn)移，包括對側(cè)肺門和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]。SCLC患者預(yù)后較差，其中局限期SCLC患者的中位生存期為15～20個月，5年生存率為10%～13%[1-2]；廣泛期SCLC患者的中位生存期為8～13個月，5年生存率為1%～2%[4]。

治療相關(guān)性急性髓系白血?。╰herapy-related acute myeloid leukemia，t-AML）是白血病的一個分型亞組，指接受烷化劑和/或放療以及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑等治療后發(fā)生的白血病[5]。t-AML在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和乳腺癌患者中的發(fā)生率較高[6]。由于影響SCLC患者預(yù)后的因素主要為發(fā)病時的疾病分期，故相對于廣泛期SCLC，局限期SCLC患者預(yù)后較好。對于局限期SCLC患者，其標(biāo)準(zhǔn)治療方案為依托泊苷聯(lián)合鉑類方案（EP方案）化療和胸部放療（同步放化療）以及全腦預(yù)防性放射治療。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，SCLC放化療后誘發(fā)的t-AML的病例罕有報道。本文報道邯鄲市中心醫(yī)院收治的1例局限期SCLC放化療后誘發(fā)的t-AML患者，以幫助臨床醫(yī)生及時鑒別診斷t-AML，從而改善患者的臨床預(yù)后。

本文價值：

治療相關(guān)性急性髓系白血?。╰herapy-related acute myeloid leukemia，t-AML）經(jīng)常發(fā)生于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和乳腺癌患者中，并且拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑引起的t-AML常發(fā)生于治療2～3年后，當(dāng)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑總劑量為2 000 mg/m2或更多時，t-AML發(fā)病率將會上升。既往有關(guān)小細(xì)胞肺癌合并t-AML的報道，但缺乏局限期小細(xì)胞肺癌治療后誘發(fā)t-AML的報道。因此，本文對邯鄲市中心醫(yī)院收治的局限期小細(xì)胞肺癌放化療后誘發(fā)t-AML的患者進(jìn)行報道，以期引起各位讀者的關(guān)注，亦為局限期小細(xì)胞肺癌患者的治療提供參考。

1 病例簡介

患者，女，57歲，主因“咳嗽、咳痰伴胸悶、氣促2個月”于2018-06-26就診于邯鄲市中心醫(yī)院。高血壓病史4年余，父親因食管癌去世，家族中無血液系統(tǒng)惡性腫瘤病史。入院查體：全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心腹未見異常，肝脾未觸及。胸部增強(qiáng)CT示：右肺上葉肺癌伴遠(yuǎn)端炎性病變，右肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。肺部病變穿刺活檢病理報告示：（肺）小細(xì)胞惡性腫瘤，考慮為SCLC，免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞 CK5/6（-），P40（-），P63（-），CK7（-），TTF-1（+），CD56（+），Ki-67（+，約60%），Syn（+）。血常規(guī)示：白細(xì)胞計數(shù)9.80×109/L，血紅蛋白117 g/L，血小板計數(shù)296×109/L，余各項指標(biāo)均在參考范圍內(nèi)。于2018年6月—2019年3月共進(jìn)行6次EP方案化療及2次放療，接受的藥物總劑量為：依托泊苷2 400 mg，順鉑（cisplatin，DDP）600 mg；胸部放療：放療劑量60 Gy/30 F；全腦預(yù)防性放射治療：放療劑量25 Gy/10 F。放化療后患者一般情況可。臨床評估：部分緩解（partial remission，PR），見圖1～2。2019-08-17患者訴乏力、食欲不振、發(fā)熱，門診復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)2.67×109/L，血紅蛋白106 g/L，血小板計數(shù)157×109/L。于2019-08-21入院進(jìn)一步治療。入院查體：體溫38.7 ℃，貧血貌，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音粗，肝脾肋下未觸及。入院后查血常規(guī)：血紅蛋白96 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)3.03×1012/L，平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume，MCV）97.0 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）31.7 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC）327 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)（reticulocyte count，Ret）0.019 1×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)3.69×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.80×109/L，血小板計數(shù)137×109/L。送檢骨髓涂片，外周血白細(xì)胞分類計數(shù)示：分葉核粒細(xì)胞占18%，淋巴細(xì)胞占49%，單核細(xì)胞占31%；粒細(xì)胞比例減低，形態(tài)未見明顯異常；成熟紅細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常，計數(shù)100個白細(xì)胞未見有核紅細(xì)胞；淋巴細(xì)胞比例增高，為成熟淋巴細(xì)胞，血小板單個、小堆分布，易見；單核細(xì)胞比例增高，偶見幼單核細(xì)胞。行骨髓穿刺示：骨髓增生活躍（-），粒系=13%，紅系=9.5%，粒紅比值=1.37/1；粒系比例減低，形態(tài)未見明顯異常，紅系比例減低，以晚幼紅細(xì)胞為主，成熟紅細(xì)胞形態(tài)無明顯異常；淋巴細(xì)胞比例正常，為成熟淋巴細(xì)胞；全片共見巨核細(xì)胞10個，其中成熟有血小板形成巨核細(xì)胞1個，成熟無血小板形成巨核細(xì)胞9個，血小板單個、小堆分布，易見；原幼單核細(xì)胞比例增高，約占23%。骨髓活檢示：HE染色及PAS染色示送檢組織少量骨髓增生較低下（30%～40%），幼稚階段細(xì)胞廣泛增生，胞體中等，胞漿豐富，橢圓或不規(guī)則形，核染色質(zhì)細(xì)致，部分可見核仁，少量偏成熟階段粒紅系細(xì)胞散在分布，未見巨核細(xì)胞，網(wǎng)狀纖維染色（MF-1級），見圖3（高清彩圖見本文二維碼）。免疫組化染色示：中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶陽性率100%。染色體檢查未見克隆性異常，見圖4?？紤]：急性髓系白血病，急性單核細(xì)胞白血病?，F(xiàn)給予患者最佳支持治療。

2 討論

局限期SCLC最常用的初治方案是EP方案，而同步放化療是局限期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療[2，7]。本例患者經(jīng)胸部CT與肺部穿刺活檢病理結(jié)果診斷為SCLC（局限期）。治療前血常規(guī)未見異常，家族中無血液系統(tǒng)惡性腫瘤病史。同步放化療結(jié)束后5個月出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)下降，行骨髓活檢考慮為急性髓系白血病。根據(jù)患者治療經(jīng)過，可以診斷為t-AML。

圖1 放療前胸部CT檢查結(jié)果Figure 1 Chest CT examination results before radiotherapy

圖2 放療后胸部CT檢查結(jié)果Figure 2 Chest CT examination results after radiotherapy

圖3 骨髓活檢結(jié)果（HE染色，PAS染色，×50）Figure 3 Bone marrow biopsy results

圖4 染色體檢查結(jié)果Figure 4 Chromosome examination results

t-AML有兩個重要的特點：首先，t-AML通常發(fā)生在接受烷化劑或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑治療后，大多數(shù)患者是在使用烷化劑治療至少5年后出現(xiàn)t-AML，其與5號或7號染色體頻發(fā)異常有關(guān)；其他患者在暴露于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑1～3年后出現(xiàn)t-AML，且常伴有11號或21號染色體易位[8-9]。值得注意的是，本例患者染色體檢查未見異常，說明并非所有t-AML患者會發(fā)生染色體突變，且本例患者放化療結(jié)束后5個月發(fā)生急性髓系白血病，說明t-AML的發(fā)生可能與放化療時間、劑量、遺傳因素及藥物在體內(nèi)代謝差異有關(guān)。依托泊苷為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，對腫瘤細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒性作用，使細(xì)胞分裂停止在S晚期或G2早期，其作用機(jī)制主要是形成三聯(lián)體阻斷拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的連接活性，引起DNA鏈損傷，或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的催化作用而抑制DNA雙鏈斷裂后重新連接，從而引起細(xì)胞凋亡。且既往曾有報道拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑可導(dǎo)致t-AML[10]。DDP為鉑的金屬絡(luò)合物，可作用于多個靶點，主要作用靶點為DNA，作用于鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP-DNA復(fù)合物，干擾DNA的復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，屬于非特異性周期藥物。有研究顯示，鉑類與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療時可引發(fā)t-AML[11]。此外，常規(guī)劑量鉑類所致的t-AML可能與遺傳因素及藥物在體內(nèi)的代謝情況有關(guān)。其次，本例患者治療原發(fā)腫瘤的同時也接受了放療，推測惡性腫瘤放療也是引發(fā)t-AML的可能原因，其發(fā)生率可能與放療劑量有關(guān)。其機(jī)制可能是放療引起造血干細(xì)胞DNA堿基脫落、轉(zhuǎn)換、顛換產(chǎn)生移碼突變或點突變，DNA鏈斷裂，產(chǎn)生基因突變和染色體畸變，使白血病發(fā)生率增加，或放療引起機(jī)體免疫功能紊亂，進(jìn)而打破體內(nèi)平衡，導(dǎo)致抑癌基因突變，從而增加細(xì)胞增殖能力[12]。目前尚缺乏對t-AML的前瞻性隨機(jī)臨床試驗，因此尚沒有證據(jù)表明t-AML的治療方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的急性髓系白血病的治療方案，即t-AML無特效治療方案[13]。而對于既往接受過放化療的老年患者，其機(jī)體骨髓造血儲備能力已經(jīng)下降，因此支持治療成為最佳的治療方法。

綜上所述，t-AML可以在SCLC治療結(jié)束后較短時間內(nèi)發(fā)生，且患者預(yù)后不良。在臨床工作中，骨髓抑制是抗癌治療中常見的不良事件，及早區(qū)別骨髓抑制與t-AML具有重要意義。因此，當(dāng)抗癌治療過程中或治療結(jié)束后遇到血細(xì)胞減少時，應(yīng)仔細(xì)檢查外周血涂片，必要時行骨髓活檢，尤其是曾接受過拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑治療的患者，以排除t-AML，進(jìn)而幫助患者選擇更為合適的治療方案，并改善其預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：冀青青進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、資料收集及整理，并撰寫論文；劉崢對文章進(jìn)行可行性分析并進(jìn)行修訂，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；李海燕、孫風(fēng)亭負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。