替羅非班與依替巴肽在急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中應(yīng)用效果比較的Meta分析

強明敏，劉會會，尹佳，郝霽萍，高宇勤

動脈粥樣硬化斑塊破裂及血管內(nèi)皮微損傷后血小板黏附、活化和聚集是導(dǎo)致血栓形成和微栓塞的重要基礎(chǔ)，早期抗血小板聚集是一種重要的治療策略[1-2]。目前早期抗血小板常用藥物除阿司匹林、氯吡格雷外，主要采用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受 體 拮 抗 劑（glycoprotein Ⅱ b/Ⅲ a receptor antagonist，GPIs），因此在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）過程中常靜脈滴注替羅非班、依替巴肽。大量研究證實，在穩(wěn)定性冠心病（coronary heart disease，CHD）、非ST段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）或 ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation acute coronary syndrome，STEMI）患者行PCI的過程中應(yīng)用GPIs可有效減少主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE），并可減少30%～50%的短期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[3-4]。目前針對替羅非班、依替巴肽治療急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的療效已有大量的研究及總結(jié)[5-7]，但內(nèi)容基本限于其與安慰劑/空白對照、肝素、比伐盧定等其他抗凝藥的對比，尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于替羅非班與依替巴肽治療ACS的差異分析。因此，本研究采用Meta分析方法，比較替羅非班與依替巴肽在ACS患者PCI中應(yīng)用的有效性及安全性，以期為臨床治療提供更多證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、Ovid、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2020年3月。中文檢索詞：急性冠脈綜合征，ST段抬高型心肌梗死，非ST段抬高型心肌梗死，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，替羅非班，依替巴肽；英文檢索詞：ACS，STEMI，NSTEMI，NSTEMIACS，PCI，tirofiban，eptifibatide。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。（2）研究對象：符合ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔①STEMI：肌鈣蛋白（cTn）＞99th正常參考值上限（upper limit of normal reference value，ULN）或肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes-MB，CK-MB）＞99th ULN；心電圖表現(xiàn)為ST段弓背向上抬高，并伴有下列1種及以上情況：持續(xù)缺血性胸痛；超聲心動圖顯示節(jié)段性室壁活動異常；冠狀動脈造影異常。②NSTEMI：cTn＞99th ULN或CK-MB＞99th ULN，并同時伴有下列情況之一或以上者：持續(xù)缺血性胸癰；心電圖表現(xiàn)為新發(fā)的ST段壓低或T波低平、倒置；超聲心動圖顯示節(jié)段性室壁活動異常；冠狀動脈造影異常。③不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina，UA）：cTn陰性，缺血性胸痛，心電圖表現(xiàn)為一過性ST段壓低或T波低平、倒置〕，且行PCI者，年齡、性別、種族不限。（3）干預(yù)措施：試驗組給予替羅非班，對照組給予依替巴肽。（4）結(jié)局指標(biāo)：PCI后心肌梗死溶栓試驗（myocardial infarction，TIMI）血流分級、校正的 TIMI幀數(shù)（TIMI frame count，CTFC）、TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion grades，TMPG）分級、左心室射血分?jǐn)?shù)（ left ventricular ejection fraction，LVEF）、血小板聚集抑制率、出血（TIMI法計算）、血小板減少癥、MACE（包括心源性死亡、心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭、靶血管血運重建、惡性心律失常等）。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非RCT文獻(xiàn)；（2）會議論文或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）無法提取完整數(shù)據(jù)文獻(xiàn)；（4）動物或體外細(xì)胞實驗文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)和提取信息，并交叉核對，意見有分歧時則討論、協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀摘要和文題，排除相關(guān)性不大的文獻(xiàn)后進(jìn)一步閱讀全文，確定最終納入文獻(xiàn)。遇原始數(shù)據(jù)不全時，則聯(lián)系原始研究作者以獲取完整信息。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、患者疾病類型、PCI前用藥、給藥途徑、用藥劑量及時間、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入的文獻(xiàn)采用Cochrane系統(tǒng)評價網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評價工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，主要評價內(nèi)容包括隨機方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料以均數(shù)差（MD）及其95%CI表示，計數(shù)資料以RR及其95%CI表示。各文獻(xiàn)間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析采用I2檢驗，以P＞0.1或I2＜50%為各文獻(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；以P≤0.1且I2≥50%為各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。繪制漏斗圖分析文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)1 606篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入10篇文獻(xiàn)[8-17]進(jìn)行合并分析，包含1 327例患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)特征見表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果 5 篇文獻(xiàn)[8，10，13-14，16]提及了具體的隨機方法，4篇文獻(xiàn)[8-10，16]提及了分配隱藏方法，3篇文獻(xiàn)[9，12，16]中提及了盲法，3 篇文獻(xiàn)[8-9，12]有數(shù)據(jù)缺失，所有文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源。納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果見表2、圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 TIMI血流分級 4 篇文獻(xiàn)[11，14-15，17]報道了兩組患者PCI后 TIMI 血流分級為 0～2 級的比較，5 篇文獻(xiàn)[8，11，14-15，17]報道了兩組患者PCI后TIMI血流分級為 3級的比較，各文獻(xiàn)間均無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2值均＜50%，P值均＞0.1），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者PCI后TIMI 血流分級為0～2級發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.08，95%CI（1.01，1.16），P=0.02〕；試驗組PCI后TIMI血流分級為 3級發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.57，95%CI（0.34，0.94），P=0.03〕，見圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

圖2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果Figure 2 Quality assessment results of the involved literatures

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of involved literature

2.3.2 CTFC 3篇文獻(xiàn)[14-15，17]報道了兩組患者PCI后CTFC的比較，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.75），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組患者PCI后CTFC低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-1.08，95%CI（-2.14，-0.02），P=0.05〕，見圖4。

2.3.3 TMPG分級 根據(jù)TMPG分級將文獻(xiàn)分為TMPG 0～2級、TMPG 3級兩個亞組，4篇文獻(xiàn)[13-15，17]均報道了各亞組的比較，各文獻(xiàn)在報道PCI后TMPG 0～2級上有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=59%，P=0.06）；各文獻(xiàn)在報道PCI后TMPG 3級上無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=47%，P=0.13），均采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后TMPG分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔TMPG 0～2級：RR=1.15，95%CI（0.95，1.39），P=0.16；TMPG 3級：RR=0.64，95%CI（0.37，1.11），P=0.11〕，見圖5。

2.3.4 LVEF 5篇文獻(xiàn)[11，13-15，17]報道了兩組患者 PCI后LVEF的比較，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=45%，P=0.12），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后LVEF比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=0.60，95%CI（-0.86，2.06），P=0.42〕，見圖 6。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果Table 2 Results of quality assessment of the involved literatures

圖5 兩組患者PCI后TMPG分級比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of TMPG grade after PCI between the two groups

圖6 兩組患者PCI后LVEF比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of LVEF after PCI between the two groups

2.3.5 血小板聚集抑制率 根據(jù)PCI后測量時間的不同將獲得文獻(xiàn)分為3個亞組，其中PCI后1 h內(nèi)亞組納入3篇文獻(xiàn)[10-11，15]，PCI后 6～8 h 亞組納入 2 篇文獻(xiàn)[10-11]，PCI后18～24 h 亞組納入 3 篇文獻(xiàn)[10，15，17]，PCI后 1 h 內(nèi)亞組、PCI后6～8 h亞組文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2值均≥50%，P值均≤0.1）；PCI后6～8 h亞組各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P＞0.1），均采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后1 h內(nèi)血小板聚集抑制率〔MD=-0.31，95%CI（-5.07，4.45）〕、PCI后6～8 h血小板聚集抑制率〔MD=-2.26，95%CI（-20.35，15.82）〕比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；試驗組患者PCI后18～24 h 血小板聚集抑制率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-2.78，95%CI（-3.94，-1.63），P＜0.05〕，見圖7。

2.3.6 出血發(fā)生率 根據(jù)TIMI法將獲得文獻(xiàn)分為輕度出血亞組和大出血亞組，輕度出血亞組納入9篇文獻(xiàn)[8-11，13-17]，大出血亞組納入文獻(xiàn)10篇[8-17]，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2值均＜50%，P值均＞0.1），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔輕度出血：RR=0.97，95%CI（0.93，1.02），P=0.23；大出血：RR=1.00，95%CI（0.98，1.01），P=0.78〕，見圖8。

圖7 兩組患者PCI后血小板聚集抑制率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of inhibition of platelet aggregation rate after PCI between the two groups

圖8 兩組患者PCI后出血發(fā)生率比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of bleeding rate after PCI between the two groups

2.3.7 血小板減少癥發(fā)生率 根據(jù)血小板計數(shù)分為輕度亞組和重度亞組，均納入4篇文獻(xiàn)[9，15-17]，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2值均＜50%，P值均＞0.1），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后血小板減少癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔輕度：RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），P=0.97； 重度：RR=1.01，95%CI（0.98，1.03），P=0.68〕，見圖9。

2.3.8 MACE8篇文獻(xiàn)[8，10-16]報道了兩組患者PCI后MACE發(fā)生率的比較，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=31%，P=0.18），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.99，95%CI（0.95，1.03），P=0.54〕，見圖 10。

2.4 發(fā)表偏倚 繪制報道出血文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，分布于直線兩側(cè)的散點不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖11。

圖9 兩組患者PCI后血小板減少癥發(fā)生率比較的森林圖Figure 9 Forest plot for comparison of thrombocytopenia rate after PCI between the two groups

圖10 兩組患者PCI后MACE發(fā)生率比較的森林圖Figure 10 Forest plot for comparison of incidence of MACE after PCI between the two groups

圖11 報道出血文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 11 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported bleeding

3 討論

關(guān)于GPIs在直接PCI中的應(yīng)用情況國內(nèi)外報道存在一定差異，所占比例為10%～90%[18]。多項指南和共識肯定了GPIs在高危患者中的應(yīng)用價值[19-21]，2014年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）指南將在術(shù)前未充分接受氯吡格雷或替格瑞洛治療的高?；颊逷CI中使用GPIs納為ⅠA類證據(jù)[22]。

TIMI 3級血流是血管再通的重要指標(biāo)。本Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者PCI后TIMI 血流分級為0～2級發(fā)生率低于對照組，TIMI 血流分級為3級發(fā)生率高于對照組，且試驗組患者PCI后CTFC低于對照組，可見在ACS患者PCI中，替羅非班較依替巴肽具有更大的優(yōu)勢。TIMI血流分級與CTFC僅可反映心外膜下冠狀動脈充盈情況，為進(jìn)一步反映心肌微循環(huán)灌注情況，本研究納入了TMPG分級，結(jié)果顯示，兩組患者PCI后TMPG分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示替羅非班與依替巴肽在改善ACS患者PCI后心肌微循環(huán)灌注方面可能無差異，由于本研究納入的RCT文獻(xiàn)較少，仍需更多的臨床試驗支持。相關(guān)研究表明，使用GPIs治療時，血小板功能的抑制程度與PCI患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險相關(guān)[23]。本Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1 h內(nèi)、術(shù)后6～8 h PCI后血小板聚集抑制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組患者術(shù)后18～24 h PCI后血小板聚集抑制率低于對照組，分析原因可能與替羅非班t1/2較短有關(guān)[24]。此外，兩組患者PCI后LVEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示替羅非班與依替巴肽在改善ACS患者PCI后心功能上并無差異。

替羅非班與依替巴肽均被證實可對出血及血小板減少癥產(chǎn)生影響[25-26]。本Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者PCI后出血、MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。據(jù)統(tǒng)計，GPIs所致的血小板減少癥發(fā)生率為0.5%～5.6%[21]。在本研究納入的4篇文獻(xiàn)中，兩組輕度血小板減少癥發(fā)生率均為1.17%，僅對照組發(fā)生1例重度血小板減少癥。另外，本研究繪制報道出血文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，分布于直線兩側(cè)的散點不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，與依替巴肽相比，替羅非班可使ACS患者PCI后獲得較好的冠狀動脈充盈，在改善心肌微循環(huán)灌注、心功能、術(shù)后8 h內(nèi)血小板聚集抑制率及安全性方面并無差異。但本研究存在一定局限性：（1）一項基于亞洲人群的多中心研究顯示，關(guān)于8 757例行PCI的ACS患者使用GPIs的頻率，STEMI患者高于NSTEMI、UA患者[27]，但本研究納入的RCT文獻(xiàn)有限，未對不同ACS類型患者進(jìn)行亞組分析，替羅非班與依替巴肽在不同ACS類型患者中療效的對比有待考證；（2）藥物的給藥途徑、劑量、時間及是否使用肝素均會對結(jié)局指標(biāo)造成一定影響，但干擾因素較多，不在本研究范圍；（3）納入的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，可能會對結(jié)果造成一定影響。

作者貢獻(xiàn)：強明敏、高宇勤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；強明敏、郝霽萍進(jìn)行研究的實施與可行性分析；強明敏、劉會會、尹佳進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；強明敏、郝霽萍、高宇勤進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；強明敏撰寫論文；高宇勤進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。