米庫(kù)氯銨持續(xù)輸注用于全憑靜脈麻醉下甲狀腺手術(shù)的最大劑量：30例神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)的序貫試驗(yàn)

陳永杰，王 博，姚 蘭，馮澤國(guó)

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心疼痛科，北京 100853；2北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院麻醉科，北京 102206

術(shù)中喉返神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)技術(shù)已被證實(shí)能夠顯著減少喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生，因此被越來(lái)越多地運(yùn)用于甲狀腺外科［1-3］。該技術(shù)通過(guò)對(duì)聲門部肌肉肌電信號(hào)形態(tài)及強(qiáng)度的監(jiān)測(cè)來(lái)判讀喉返神經(jīng)功能、位置以及完整性［4-7］。因此，術(shù)中喉返神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)技術(shù)的實(shí)施對(duì)麻醉管理中肌松藥的應(yīng)用提出了更高的要求。甲狀腺手術(shù)神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)指南中提出進(jìn)行神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)的甲狀腺手術(shù)麻醉誘導(dǎo)期宜使用1倍ED95中效肌松藥物，并且避免術(shù)中追加肌松藥物［8］。然而在臨床實(shí)踐中限制肌松藥物的使用會(huì)帶來(lái)諸多問(wèn)題，不利于麻醉管理以及手術(shù)精細(xì)操作。目前已有研究表明持續(xù)輸注一定劑量的米庫(kù)氯銨能夠在靜吸復(fù)合麻醉下安全、平穩(wěn)地運(yùn)用于術(shù)中進(jìn)行神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)的甲狀腺手術(shù)，既不影響神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)，又能夠提供一定程度的肌松利于麻醉管理、減少肌緊張帶來(lái)的不良反應(yīng)［9］。全憑靜脈麻醉與靜吸復(fù)合麻醉是臨床中常用的兩種麻醉方式，全憑靜脈麻醉下持續(xù)輸注米庫(kù)氯銨能否安全用于甲狀腺手術(shù)神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)，術(shù)中米庫(kù)氯銨的最大輸注劑量為多少，目前尚無(wú)研究證實(shí)。因此，本研究擬探究持續(xù)輸注米庫(kù)氯銨用于全憑靜脈麻醉下甲狀腺手術(shù)神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)的最大劑量。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2018年10月～2018年12月于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一中心普通外科擇期行全麻下甲狀腺癌根治/甲狀腺腫物切除術(shù)的患者為研究對(duì)象，所有患者均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡為18～65歲，性別不限，術(shù)中擬采取神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心肺功能疾患、肝腎功能異常，有惡性心律失常病史，高血壓、糖尿病控制不佳者，有哮喘病史的患者，神經(jīng)肌肉病患者，近3月內(nèi)肌松監(jiān)測(cè)處皮膚破損或手術(shù)史，妊娠期婦女或哺乳期女性患者，肥胖患者（BMI＞28 kg/m2。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中發(fā)生嚴(yán)重心律失常、低血壓、失血過(guò)多、哮喘等造成不良后果的，未按照序貫法持續(xù)輸注米庫(kù)氯銨的患者，術(shù)中未進(jìn)行神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)者。

1.2 肌松監(jiān)測(cè)

使用TOF-Watch SX加速度肌松監(jiān)測(cè)儀指導(dǎo)氣管插管。采取4個(gè)成串刺激（TOF）（頻率 2Hz，波幅200μs，電流強(qiáng)度50 mA，間隔15 s）作用于尺神經(jīng)，通過(guò)監(jiān)測(cè)患者拇內(nèi)收肌加速度來(lái)判定患者肌松狀態(tài)。

1.3 喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)

使用美敦力加強(qiáng)型表面帶電極導(dǎo)線導(dǎo)管，對(duì)應(yīng)喉返神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)儀為NIM-Response 3.0型肌電圖監(jiān)測(cè)儀，電流強(qiáng)度設(shè)定為0～5 mA，選擇50～250 μs的單向波，電流頻率設(shè)定4次/s，以100 μV作為肌電圖的誘發(fā)閾值，超過(guò)此閾值即可誘發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)并使支配的肌肉（聲門部肌肉）產(chǎn)生肌電圖（EMG）并發(fā)出相應(yīng)提示音，以此判定喉返神經(jīng)功能以及完整性。術(shù)中通過(guò)此技術(shù)可以對(duì)喉返神經(jīng)定位并降低喉返神經(jīng)損傷發(fā)生率［10-12］。

1.4 麻醉方法及IONM監(jiān)測(cè)

藥品規(guī)格：咪達(dá)唑侖注射液（恩華藥業(yè)，5 mL/5 mg，H20031071）；枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福，1 mL/50 μg，1171127）；丙泊酚注射液（阿斯利康，50 mL/500 mg，H20150655）；米庫(kù)氯銨注射液（葛蘭素史克，5 mL/10 mg，H20150224）；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（輝瑞，40 mg/支，H20170197）；注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福，2mg，80B05041）。

所有患者術(shù)前常規(guī)8 h禁飲食，4 h禁飲水。入手術(shù)室前30 min對(duì)每位患者肌肉注射硫酸阿托品注射液0.5 mg，進(jìn)入手術(shù)室后由護(hù)士建立右手肘正中靜脈、下肢靜脈兩路靜脈通路，給予乳酸鈉林格液，常規(guī)面罩吸純氧進(jìn)行給氧去氮，新鮮氣體選用6 L/min，常規(guī)監(jiān)測(cè)心率，無(wú)創(chuàng)血壓，心電圖，脈搏氧飽和度、腦電雙頻譜指數(shù)（BIS）、氣管插管完成后監(jiān)測(cè)呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）和肌松監(jiān)測(cè)儀。麻醉誘導(dǎo)采取靜脈復(fù)合快速誘導(dǎo)，給藥順序?yàn)椋杭诐娔猃?0 mg入壺靜滴，咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg緩慢滴注。待患者意識(shí)狀態(tài)模糊或BIS數(shù)值＜70時(shí)開(kāi)啟肌松監(jiān)測(cè)并進(jìn)行定標(biāo)。

通過(guò)靜脈靶控輸注系統(tǒng)在下肢靜脈通路泵注丙泊酚，初始血藥濃度設(shè)定為4.0 μg/mL。血藥濃度穩(wěn)定在該目標(biāo)值后根據(jù)患者BIS鎮(zhèn)靜深度調(diào)整血藥靶濃度。通過(guò)右上肢靜脈緩慢推注米庫(kù)氯銨0.2 mg/kg（給藥時(shí)間約30 s），達(dá)到氣管插管條件時(shí)在可視喉鏡暴露下置入Nim EMG加強(qiáng)型氣管插管，注意使兩側(cè)電極與對(duì)應(yīng)聲帶良好接觸。氣管插管成功后連接呼吸機(jī)行機(jī)械通氣。將氣管導(dǎo)管與神經(jīng)監(jiān)測(cè)儀器連接，并啟動(dòng)系統(tǒng)自檢，當(dāng)確認(rèn)雙側(cè)聲帶與電極良好接觸后將連接裝置妥善固定。術(shù)中采取容量控制模式通氣，呼吸機(jī)新鮮氣體流量2 L/min，潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12～14次/min，維持PETCO2在35～45 mmHg。術(shù)中采取靶控輸注丙泊酚及瑞芬太尼維持麻醉深度，手術(shù)期間丙泊酚血清靶濃度維持在2.5～6.0 μg/mL范圍內(nèi)以維持BIS數(shù)值在40～60。如BIS數(shù)值＞60或＜40時(shí)間持續(xù)超過(guò)1 min，則上調(diào)或下調(diào)血漿靶濃度0.5 μg/mL，至到BIS數(shù)值位于40～60區(qū)間內(nèi)。瑞芬太尼靶控輸注血藥濃度維持2 ng/mL。術(shù)中米庫(kù)氯銨采取持續(xù)輸注的方式給藥，當(dāng)肌松監(jiān)測(cè)儀TOF比值升至90%以上時(shí)開(kāi)始持續(xù)靜脈輸注米庫(kù)氯銨。采取序貫法，由低于反應(yīng)臨界值的劑量開(kāi)始輸注米庫(kù)氯銨，當(dāng)引不出滿意信號(hào)時(shí)，以前1例劑量即14.97 μg·kg-1·min-1（對(duì)數(shù)值1.1751）作為起始劑量，對(duì)應(yīng)患者作為1號(hào)入組。所有患者劑量對(duì)數(shù)差值d為0.055，術(shù)中神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)儀設(shè)定參數(shù)電流強(qiáng)度為2 mA，以100 μV為閾值監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)儀［8,13］，直到監(jiān)測(cè)儀引不出滿意信號(hào)時(shí)開(kāi)始將下一位患者米庫(kù)氯銨減量，逐個(gè)患者減少0.055的劑量對(duì)數(shù)的米庫(kù)氯銨，當(dāng)藥物劑量減少到可引出神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)儀滿意肌電信號(hào)時(shí)，則下一患者再增加0.055劑量對(duì)數(shù)的米庫(kù)氯銨，以此類推。手術(shù)進(jìn)行至胸鎖乳突肌正中切口縫合完成后停米庫(kù)氯銨輸注，切口包扎完成后停止輸注丙泊酚及瑞芬太尼。當(dāng)肌松監(jiān)測(cè)儀TOF比值恢復(fù)到90%以上，BIS指數(shù)在90以上，患者達(dá)到拔管標(biāo)準(zhǔn)時(shí)可拔出氣管導(dǎo)管。

術(shù)中當(dāng)病人心率降低＜50次/min時(shí)，可靜脈注射阿托品0.5 mg；血壓下降超過(guò)麻醉前20%或收縮壓降低至90mmHg，可靜注麻黃堿6mg。在確認(rèn)麻醉深度情況下，若血壓升高超過(guò)麻醉前20%或血壓升高達(dá)160/95mmHg，且增加瑞芬太尼血清靶濃度仍未緩解后，靜脈推注烏拉地爾注射液5 mg；若出現(xiàn)心率過(guò)速（＞110次/min），則靜脈輸注艾司洛爾20 mg。若術(shù)中出現(xiàn)肌松程度過(guò)深而神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)儀無(wú)法引出滿意肌電信號(hào)時(shí)，排除神經(jīng)損傷后立即停止輸注米庫(kù)氯銨。

1.5 觀察指標(biāo)

患者性別、年齡、BMI、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)。按照序貫法原理記錄出現(xiàn)拐點(diǎn)時(shí)的米庫(kù)氯銨劑量。不良反應(yīng)發(fā)生情況：術(shù)中患者是否體動(dòng)；誘導(dǎo)后患者胸前、面部皮膚潮紅情況；注射肌松藥即刻（T0）、誘導(dǎo)肌松藥給藥5 min（T1）、術(shù)中輸注肌松藥即刻（T2）、術(shù)中輸注肌松藥10 min（T3）、術(shù)中輸注肌松藥20 min（T4）5個(gè)時(shí)點(diǎn)平均動(dòng)脈壓及心率波動(dòng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示。采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。采取q檢驗(yàn)對(duì)所有定量數(shù)據(jù)進(jìn)行組間與組內(nèi)的兩兩比較，P＜0.05則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)Brownlee上下序貫法計(jì)算米庫(kù)氯銨在不影響甲狀腺手術(shù)術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)時(shí)的最大劑量（EC50），并計(jì)算出95%CI［14-16］。lgEC50=Σ（n×lgC）/Σr式（1），lgEC50的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）為slgEC50=d×[Σp（1-p）/（r-1）]1/2式（2）。按正態(tài)近似求出lgEC50的CI為（lgEC50±1.96 × slgEC50），取其反對(duì)數(shù)，即為EC50的95%CI。EC50為產(chǎn)生臨界肌電信號(hào)時(shí)的米庫(kù)氯銨輸注劑量，lgC為濃度對(duì)數(shù)，n為有效數(shù)和無(wú)效數(shù)總和，p為有效率，d為相鄰兩個(gè)對(duì)數(shù)劑量之差，本試驗(yàn)d=0.055。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共收集31例，試驗(yàn)到第3例時(shí)，反應(yīng)符號(hào)發(fā)生改變，因此取其前1例作為1號(hào)，共30例納入到序貫法公式計(jì)算之中（圖1）。10名男性，20名女性，平均年齡43.61±9.03歲，BMI 23.65±2.27 kg/m2，手術(shù)時(shí)長(zhǎng)94.06±24.25min。

2.2 Brownlee序貫法計(jì)算米庫(kù)氯銨最大輸注劑量

將每一位入選患者試驗(yàn)參數(shù)匯總代入式（1）與式（2）進(jìn)行計(jì)算，結(jié)果取反對(duì)數(shù)可得：EC50為18.9 μg·kg-1·min-1，95%可信區(qū)間為17.3～20.5 μg·kg-1·min-1（計(jì)算過(guò)程中精確到小數(shù)點(diǎn)后4位，結(jié)果取小數(shù)點(diǎn)后1位，表1）。

圖1 序貫法米庫(kù)氯銨輸注劑量記錄Fig.1 Infusion doses of mivacurium in 30 patients undergoing thyroid surgeries.

表1 序貫法米庫(kù)氯銨最大輸注劑量參數(shù)Tab.1 Sequential method for determining maximum infusion dose of mivacurium

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

所有患者誘導(dǎo)后插管順利，均在15 s內(nèi)完成氣管插管，術(shù)中無(wú)體動(dòng)情況發(fā)生；1例誘導(dǎo)過(guò)程出現(xiàn)雙臉頰皮膚潮紅，發(fā)生率3.3%，為一過(guò)性，插管完成后雙側(cè)臉頰皮膚潮紅情況消失；注射肌松藥即刻（T0）、誘導(dǎo)肌松藥給藥5 min（T1）、術(shù)中輸注肌松藥即刻（T2）、術(shù)中輸注肌松藥10 min（T3）、術(shù)中輸注肌松藥20 min（T4），5個(gè)時(shí)點(diǎn)中任意時(shí)點(diǎn)MAP值兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）；注射肌松藥即刻T0、誘導(dǎo)肌松藥給藥5 min（T1）、術(shù)中輸注肌松藥即刻（T2）、術(shù)中輸注肌松藥10min（T3）、術(shù)中輸注肌松藥20 min（T4），5個(gè)時(shí)點(diǎn)中任意時(shí)點(diǎn)HR值兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 不同時(shí)點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)Tab.2 Hemodynamic indicators at different time points(mmHg,bpm,Mean±SD)

3 討論

全憑靜脈麻醉是臨床上常用的麻醉方式之一，代表性藥物有丙泊酚，瑞芬太尼等［17-19］。丙泊酚又名異丙酚，屬烷基酚類，是一種短效靜脈麻醉藥。丙泊酚進(jìn)行麻醉管理具有給藥方便、麻醉效果確切、可控性好、停藥后蘇醒快、蘇醒質(zhì)量高等特點(diǎn)［20］。目前已有研究表明，全憑靜脈麻醉術(shù)后POCD發(fā)生率低于靜吸復(fù)合麻醉［21-22］。以丙泊酚為主的全憑靜脈麻醉相較于吸入麻醉，還具有降低PONV發(fā)生率的特點(diǎn)［23-24］。本研究采取靶控輸注丙泊酚對(duì)患者進(jìn)行麻醉，靶控輸注系統(tǒng)可根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的原理，由計(jì)算機(jī)模擬體內(nèi)效應(yīng)室濃度來(lái)控制藥物輸注以使血液中藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，從而起到平穩(wěn)麻醉的作用［25-26］。本研究中所有患者在手術(shù)過(guò)程中均未出現(xiàn)較大的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，顯示出丙泊酚全靜脈麻醉具有循環(huán)波動(dòng)較小的特點(diǎn)。

本研究與既往同類研究［9］相比米庫(kù)氯銨最大輸注劑量有較大差異，其機(jī)制可能是既往研究中七氟烷增強(qiáng)了米庫(kù)氯銨對(duì)神經(jīng)肌肉阻滯的效應(yīng)。有證據(jù)顯示，吸入高濃度的揮發(fā)性麻醉藥可以使非去極化肌松藥的維持、恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，此外還能夠顯著增強(qiáng)非去極化肌松藥物的神經(jīng)肌肉阻滯效應(yīng)［27-28］。七氟烷在肺泡、血液與組織之間達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度后擴(kuò)散至神經(jīng)肌肉接頭處，直接作用在突觸后膜，從而起到神經(jīng)肌肉阻滯的效果，進(jìn)而加深非去極化肌松藥的肌松效應(yīng)［29］。其可能的機(jī)制是：通過(guò)降低突觸接頭后膜對(duì)去極化的敏感程度來(lái)阻滯神經(jīng)興奮在神經(jīng)肌肉接頭處的傳導(dǎo)；增強(qiáng)神經(jīng)肌肉接頭部位對(duì)非去極化肌松藥的敏感程度；在中樞神經(jīng)層面產(chǎn)生肌松作用；增加肌肉組織的血流量，進(jìn)而增加擴(kuò)散到神經(jīng)肌肉接頭部位的肌松劑分子數(shù)量；使神經(jīng)肌肉接頭部位離子通道處于關(guān)閉狀態(tài)［30］。

喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)儀與加速度肌松監(jiān)測(cè)儀的工作原理都與肌肉松弛程度有關(guān)［31］，兩者在肌松程度體現(xiàn)上相關(guān)性如何，目前尚無(wú)研究報(bào)道［32］。本研究中由于方法的限制，僅使用加速度肌松監(jiān)測(cè)儀指導(dǎo)插管與拔管，沒(méi)有探究與喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)儀所呈現(xiàn)的肌松監(jiān)測(cè)的相關(guān)性。這是本研究的不足之處，也是下一步研究方向。

米庫(kù)氯銨屬于卞異喹啉類，是一種短效非去極化肌松藥［33-34］。米庫(kù)氯銨起效較為迅速，作用時(shí)間短、肌松恢復(fù)快、副作用較少且無(wú)蓄積作用，適合用于甲狀腺手術(shù)術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)［35-37］。術(shù)中持續(xù)輸注米庫(kù)氯銨是一種臨床常用的米庫(kù)氯銨使用方法，根據(jù)輸注劑量調(diào)整可以進(jìn)行肌松程度的調(diào)節(jié)并且停藥后肌力恢復(fù)迅速，持續(xù)輸注米庫(kù)氯銨在甲狀腺手術(shù)神經(jīng)監(jiān)測(cè)過(guò)程中能夠取得滿意的效果且未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［9］。有報(bào)道米庫(kù)氯銨組胺釋放作用高于其他非去極化肌松藥［27］。圍術(shù)期肌松藥物的組胺釋放可能會(huì)引起諸多不良反應(yīng)，輕者造成毛細(xì)血管擴(kuò)張皮膚潮紅、血管壁通透性增大、腺體分泌增加、心率增快、平滑肌收縮等，嚴(yán)重的可能會(huì)誘發(fā)心跳驟?；蚴侵夤墀d攣等嚴(yán)重并發(fā)癥［38］。因此圍手術(shù)期使用米庫(kù)氯銨時(shí)要注意防治組胺釋放帶來(lái)的并發(fā)癥。本研究誘導(dǎo)過(guò)程中采取緩慢注射米庫(kù)氯銨的給藥方式，有報(bào)道稱該方法可以減少米庫(kù)氯銨組胺釋放帶來(lái)的不良反應(yīng)［39］。也有研究表明通過(guò)提前輸注H1及H2受體阻斷劑異丙嗪和法莫替丁可以有效預(yù)防米庫(kù)氯銨組胺釋放，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生［40］。本研究中有1例（3.3%）患者出現(xiàn)一過(guò)性的顏面部皮膚潮紅，所有患者均未出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)大幅波動(dòng)，顯示出米庫(kù)氯銨較好的安全性。

綜上所述，丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼全靜脈麻醉時(shí)，術(shù)中持續(xù)輸注一定劑量的米庫(kù)氯銨用于甲狀腺手術(shù)，既可以保障不影響術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)，又可提供一定程度的術(shù)中肌松以便于麻醉管理。米庫(kù)氯銨的最大輸注劑量為18.9 μg·kg-1·min-1，95%可信區(qū)間為17.3～20.5 μg·kg-1·min-1。